Ravimite ja vaktsiinide võimalike kõrvaltoimete kokkuvõtted

 Ravimiametile laekus 2022. aastal 836 teatist:

• immuniseerimisjärgseid reaktsioone kirjeldati
  • 530 teatises COVID-19 vaktsiinide kasutamise järgselt
  • 54 teatises teiste vaktsiinide kasutamise järgselt
• vaktsiini ebaefektiivsusest anti teada
  • 248 teatises COVID-19 vaktsiinidega ja
  • 4 teatises teiste vaktsiinidega seoses.

Enamus teatisi (nii immuniseerimisjärgsete reaktsioonide kui ebaefektiivsuse kohta) oli COVID-19 vaktsiinidega seoses:

Joonis 1. Ravimiametile esitatud teatiste jagunemine vaktsiini ja teatise tüübi järgi

COVID-19 vaktsiinid

Immuniseerimisjärgsed reaktsioonid - 530 teatist

Kõige enam teatisi (335) saadeti immuniseerimisjärgsete reaktsioonide tekkest Comirnaty vaktsiini manustamise järgselt, järgnesid Spikevax, JCovden ja Vaxzevria; tõsistest reaktsioonidest anti teada 96 teatises (vt täpsemalt tagapool):

Joonis 2. Ravimiametile esitatud COVID-19 vaktsiinide immuniseerimisjärgsete reaktsioonide teatiste jagunemine vaktsiini ja tõsiduse kriteeriumi järgi 2022. aastal

2022. aastal Ravimiametile laekunud 530 COVID-19 vaktsiinide teatisest 199 (37,5%) saadeti 2022. a. teostatud immuniseerimise järgselt tekkinud reaktsioonide kohta, ülejäänud 331 (62,5%) teatises kirjeldati 2021. a. immuniseerimise järgselt tekkinud reaktsioone (NB! Kõik Vaxzevriaga seotud teatised kirjeldavad 2021. a. tekkinud reaktsioone).

2022 a. tehti üle 292 000 vaktsiiniannuse, kõige rohkem immuniseeriti Comirnaty vaktsiiniga, seetõttu on suurim teatiste arv sellele vaktsiinile ootuspärane:

Kui võtta aluseks 2022. a. saadetud teatised, siis teatas immuniseerimisjärgsetest reaktsioonidest 18 inimest 10 000st inimesest, keda immuniseeriti 2022. aastal. Kui võtta aluseks 2022. aastal immuniseerimise järgselt tekkinud reaktsioonid, siis teatas neist 7 inimest 10 000st.

Võrdluseks 2021. a. tehti 1,8 miljonit vaktsiiniannust ja saadeti 5695 teatist immuniseerimisjärgsete reaktsioonide kohta ehk siis 32 inimese kohta 10 000st , keda 2021. aastal immuniseeriti.

Joonis 3. Ravimiametile esitatud COVID-19 vaktsiinide teatiste jagunemine immuniseerimise aasta ja immuniseerimisjärgse reaktsiooni tekkeaja järgi.

Suurema osa teatistest edastasid Ravimiametile patsiendid või nende lähedased – 460 teatist:

Joonis 4. Ravimiametile esitatud COVID-19 vaktsiinide immuniseerimisjärgsete reaktsioonide teatiste jagunemine saatja järgi 2022. aastal.

Naistel tekkinud reaktsioonid moodustasid teatistest 67%:

Joonis 5. Ravimiametile esitatud COVID-19 vaktsiinide immuniseerimisjärgsete reaktsioonide teatiste jagunemine saatja soo ja vanuse järgi 2022. aastal.

Enamus immuniseerimisjärgsete reaktsioonide teatisi saadeti aasta esimese kahe kuu jooksul:

Joonis 6. 2022. aastal laekunud COVID-19 vaktsiinide immuniseerimisjärgsete reaktsioonide teatised kuude kaupa.

Jaanuaris tehti 43% 2022 a. vaktsineerimistest (enam kui 126 000 annust) ning jaanuaris Ravimiametile saadetud 257 teatisest 96 (37%) kirjeldas 2022. a. jaanuaris immuniseerimise järgselt tekkinud reaktsioone, ülejäänutes kirjeldati 2021. a. tekkinud reaktsioone.

Tõsist* reaktsiooni kirjeldavad teatised

* Tõsiseks reaktsiooniks on liigitatud järgmised reaktsioonid:

• surmajuhtumid,
• eluohtlikud reaktsioonid ravimite manustamisel,
• püsivaid tervisehäireid tekitanud reaktsioonid ja kõrvaltoimed (sh invaliidsus)
• haiglaravi vajanud või seda pikendanud reaktsioonid ravimitele.

Kuigi paljud teised reaktsioonid võivad olla väga ebamugavad patsiendile, ei kvalifitseeru nad kõik tõsisteks. 2022. a. saadeti Ravimiametile 96 teatist, milles kirjeldati 97 tõsist reaktsiooni.

96 teatisest 24 (25%) saatsid meditsiinitöötajad (peamiselt arstid), 72 teatist (75%) patsiendid.

Kõige rohkem anti teada südamehaigustest ja trombidest ning närvihaigustest:

Joonis 7. Teatatud tõsiste reaktsioonide jagunemine elundsüsteemide järgi.

Ravimiamet kasutab teatatud reaktsiooni ja vaktsiini vahelise põhjusliku seose hindamisel Maailma Terviseorganisatsiooni juhendit „Causality assessment of an adverse event following immunization (‎AEFI)‎: user manual for the revised WHO classification, 2nd ed., 2019 update“ (https://www.who.int/publications/i/item/9789241516990)

Põhjusliku seose hindamise klassifikatsioon:

Enam kui pool (54) teatatud tõsistest reaktsioonidest ei ole Ravimiameti hinnangul vaktsiiniga seotud (klass C); veerandil (22) juhtudest olid teatises esitatud andmed puudulikud ning seost ei olnud võimalik hinnata (klass D):

Joonis 8. Tõsist reaktsiooni kirjeldanud teatiste jaotus teatise saatja ja Ravimiameti hinnangu järgi.

Tervishoiutöötajad (peamiselt arstid) saatsid 24 teatist, milles kirjeldati 25 tõsist reaktsiooni. Teadaolevast ja tõenäoliselt vaktsiiniga põhjuslikult seotud kõrvaltoimest (WHO klass A1) anti teada kahes teatises – kopsuarteri trombembooliast JCovden vaktsiini ja müokardiidist Comirnaty vaktsiini järgselt (tõsistest reaktsioonidest täpsemalt allpool):

Joonis 9. Arstide teatatud tõsised reaktsioonid (25 tõsist reaktsiooni) elundsüsteemi ja Ravimiameti poolt antud põhjusliku seose hinnangu järgi

Patsiendid/lähedased saatsid 72 teatist, milles kirjeldati 72 tõsist reaktsiooni. Peamiselt anti teada südamehaigustest (südameinfarktist, koronaartõvest, äkksurmast, müokardiidist) ja trombidest. Enamusel juhtudest Ravimiameti hinnangul põhjuslik seos puudub. Teadaolevast ja tõenäoliselt vaktsiiniga põhjuslikult seotud kõrvaltoimest (WHO A1) anti teada kahes teatises – reetina veenitromboosist Vaxzevria vaktsiini ja müokardiidist Spikevax vaktsiini järgselt (tõsistest reaktsioonidest täpsemalt allpool):

Joonis 10. Patsientide/lähedaste teatatud tõsised reaktsioonid (72 tõsist reaktsiooni) elundsüsteemi ja Ravimiameti poolt antud põhjusliku seose hinnangu järgi

Täpsemalt tõsistest A1 ja B1 reaktsioonidest:

Neljas (4) teatises kirjeldati tõsiseid reaktsioone mis Ravimiameti hinnangul kuuluvad WHO klassi A1 (kokkusobiv põhjuslik seos vaktsiiniga):

Kaheksas (8) teatises kirjeldati tõsiseid reaktsioone, mis Ravimiameti hinnangul kuuluvad WHO klassi B1 (seniteadmata, kuid võimalik uus kõrvaltoime):

Surmaga lõppenud reaktsioonid

2022. aastal teavitati Ravimiametit COVID-19 vaktsiinide järgselt 10 surmaga lõppenud reaktsioonist (neist viis 2021. ja viis 2022. aastal).

Seitse teatist saatsid patsiendi lähedased (kõik hinnatud WHO klass C – seos puudub; surma põhjuseks südamehaigus, tromboos, onkoloogiline haigus, infektsioon, pankreatiit)

Kolmest surmaga lõppenud juhust teavitasid arstid:

• JCovden, kopsuarteri trombemboolia, 86-aatane naine - seos hinnatud WHO klass A1
• Comirnaty, autoimmuunne trombotsütopeenia, 90-aastane naine – patsient suri teise haiguse tagajärjel, kuid kaasuvalt teatatud kõrvaltoime hinnatud WHO klass B1
• Comirnaty, müokardiinfarkt - seos hinnatud WHO klass C

COVID-19 vaktsiinide immuniseerimisjärgsed reaktsioonid kuni 18-aastastel

2022. aastal saadeti Ravimiametile seoses COVID-19 vaktsiinide kasutamisega alla 18-aastastel noorukitel ja lastel 8 teatist immuniseerimisjärgsete reaktsioonide kohta, neist alla 12-aastaste laste COVID-19 vaktsineerimisega seoses 2 teatist. Kuus teatist saatsid lapsevanemad, kaks teatist edastas müügiloa hoidja (arstidelt).

Ühel juhul (arsti teatis) kirjeldati tõsist reaktsiooni: teismeeas poisil avaldus 2 nädalat pärast Comirnaty 1. annust tilkpsoriaas. Andmed on puudulikud, hinnangut ei ole võimalik anda, WHO klass D.

Ülejäänud seitsmes teatises kirjeldati kergeid teadaolevaid või seniteadmata reaktsioone.

Vaktsiini toime puudumine ehk ebaefektiivsus – 248 teatist

Ravimiamet soovis saada teavitusi haiglaravi vajanud nakatumistest tõhustusannuse saanud inimeste kohta. 2022. aastal teavitati Ravimiametit  248 COVID-19 vaktsiini ebaefektiivsusest.

203 juhul vajasid patsiendid haiglaravi ning neist 40 juhtu lõppesid surmaga (20 surmajuhtu 2021 ja 20 surmajuhtu 2022. aastal). Mitmel juhul jäi ebaselgeks, kas surm oli tingitud COVID-infektsioonist või muust kaasuvast haigusest.

COVID-19 infektsiooni tõttu haiglaravi vajanud ja surnud patsientide keskmine vanus oli 81 aastat (ühel müügiloa hoidja edastatud teatises on vanus teadmata). Noorim patsient oli 61- ja vanim 99-aastane.

Teised vaktsiinid (välja arvatud COVID-19 vaktsiinid)

Immuniseerimisjärgsed reaktsioonid - 54 teatist

Kõige enam teatisi (30) saadeti immuniseerimisjärgsete reaktsioonide tekkest kuuekomponentsete* vaktsiinide (Infanrix Hexa, Hexacima, Hexyon) järgselt:

Joonis 11. Ravimiametile esitatud vaktsiinide (va COVID-19 vaktsiinid) immuniseerimisjärgsete reaktsioonide teatiste jagunemine vaktsiini ja tõsiduse kriteeriumi järgi

* vaktsiinide nimetuste selgitus:

• Kuuekomponentne vaktsiin: difteeria, teetanus, läkaköha, poliomüeliit, Haemophilus influenza B tüüp, hepatiit B
• Neljakomponentne vaktsiin: difteeria, teetanus, läkaköha, poliomüeliit
• Kolmekomponentne vaktsiin DTP: difteeria, teetanus, läkaköha
• Kahekomponentne vaktsiin DT: teetanus, difteeria
• MMR vaktsiin: leetrid, punetised, mumps
• TBC vaktsiin: tuberkuloos
• Gripivaktsiin (ninasprei): gripp (vaktsiinis elus nõrgestatud viirus)
• Gripivaktsiin (süstitav): gripp (vaktsiinis inaktiveeritud, purustatud viirus)
• HPV-9 vaktsiin: inimese papilloomiviirus
• Rotavaktsiin: rotaviirus
• Puugivaktsiin: puukentsefaliit

Ravimite hulgimüügiaruannete põhjal väljastatakse hulgimüügist Eestis igal aastal umbes pool miljonit annust vaktsiine (välja arvatud COVID-19 vaktsiinid). Kui võtta aluseks 2022. a. saadetud teatised, siis teatati immuniseerimisjärgsetest reaktsioonidest 1 inimesel 10 000 väljastatud vaktsiiniannuse kohta.

Järgnevas tabelis on näha, milliste vaktsiinide puhul mis sagedusega immuniseerimisjärgsetest reaktsioonidest (IJR) teatati:

Kaks kolmandikku vaktsiinide immuniseerimisjärgsete reaktsioonide teatistest edastasid Ravimiametile tervishoiutöötajad (peamisel arstid) – 35 teatist:

Joonis 12. Ravimiametile esitatud vaktsiinide (va COVID-19 vaktsiinid) immuniseerimisjärgsete reaktsioonide teatiste jagunemine saatja järgi 2022. aastal.

Kahes kolmandikus teatistest kirjeldati lastel vanuses kuni 2 aastat tekkinud reaktsioone (selles vanuses tehakse ka enamus immuniseerimiskava vaktsiine):

Joonis 13. Ravimiametile esitatud vaktsiinide (va COVID-19 vaktsiinid) immuniseerimisjärgsete reaktsioonide teatiste jagunemine saatja soo ja vanuse järgi 2022. aastal.

Tõsist* reaktsiooni kirjeldavad teatised

* Tõsise reaktsiooni kriteeriumite kohta vt COVID-19 vaktsiinide peatükist

2022. a. saadeti Ravimiametile 12 teatist, milles kirjeldati 13 võimalikku tõsist reaktsiooni:

12 teatisest 8 saatsid arstid ja 4 teatist lapsevanemad (kõik teatised on alla 15-aastastel lastel tekkinud reaktsioonide kohta). Mõnevõrra teistest enam teatati tuberkuloosivaktsiini teadaolevast kõrvaltoimest – lümfadeniidist (1, 3, ja 5 kuu vanustel lastel):

Joonis 15. Teatatud tõsiste reaktsioonide jagunemine elundsüsteemide järgi.

Põhjusliku seose hindamise klassifikatsioon vt COVID-19 vaktsiinide peatükist. Pooltel juhtudel (kõik arstide saadetud) on Ravimiameti hinnangul reaktsioon vaktsiiniga seotud:

Joonis 14. Tõsist reaktsiooni kirjeldanud teatiste jaotus teatise saatja ja Ravimiameti hinnangu järgi.

Kuues (6) teatises kirjeldati reaktsioone, mis on vaktsiinile teadaolevad, esines ajaline seos ning puudusid muud põhjused (WHO klass A1), kõik arstide saadetud:

• Tuberkuloosivaktsiin (3 teatist) – mädane lümfadeniit
• Kuuevalentne vaktsiin (2 teatist) - urtikaaria / palavikukrambid
• Kolmevalentne MMR vaktsiin - makulopapuloosne lööve

Ühes (1) teatises kirjeldati tõenäoliselt protseduuriga seotud reaktsiooni (WHO klass A3), arsti saadetud:

• Kuuevalentne vaktsiin (süstekoha tsellulliit, laps vajas antibakteriaalset ravi)

Ühes (1) teatises kirjeldati reaktsioone, mida seni vaktsiiniga põhjuslikult ei seostata, samas esines ajaline seos, puudusid muud tõenäolised põhjused ning patofüsioloogiline mehhanism on võimalik, seega tegemist võib olla vaktsiiniga seotud uue kõrvaltoimega (WHO klass B1), arsti saadetud:

• Kolmevalentne MMR vaktsiin -neutropeenia

Ülejäänud juhtudel Ravimiameti hinnangul põhjuslik seos tõenäoliselt puudub (WHO klass C) või olid esitatud andmed puudulikud, mis ei võimaldanud hinnangut anda (WHO klass D).

Vaktsiini toime puudumine ehk ebaefektiivsus – 4 teatist

2022. aastal teavitati Ravimiametit 2 rotavaktsiini ebaefektiivsusest ja 2 gripivaktsiini ebaefektiivsusest.

KUIDAS TEATADA KÕRVALTOIMEST?

Kõige lihtsam on kõrvaltoimest (sh immuniseerimisjärgsest reaktsioonist) teatada Ravimiameti veebilehe kaudu täites elektroonilise teatise meie veebilehel, kus on eraldi vormid ja juhendid patsiendile ja arstile, lisaks on lihtsustatud vorm COVID-19 vaktsiinide kõrvaltoimetest teatamiseks.
Kõrvaltoimest võib Ravimiametit teavitada ka e-kirja ([email protected]), posti (Nooruse 1, 50411 Tartu) või telefoni (7374 140) teel.

Täiendav teave:
e-post: [email protected]
telefon: 7 374 140

Hindame kõrgelt kõigi panust, kes on meile edastanud teavet võimalike kõrvaltoimete ja immuniseerimisjärgsete reaktsioonide kohta, olenemata Ravimiameti antud hinnangust põhjuslikule seosele. Kõik teatised on edastatud Euroopa Ravimiameti ja Maailma Terviseorganisatsiooni kõrvaltoimete andmebaasidesse.

Ravimiametile laekus 2021. aastal 6701 kõrvaltoime teatist, milles kirjeldati kokku 27 715 võimalikku kõrvaltoimet:

Joonis 1. Aastatel 2009 – 2021 laekunud kõrvaltoime teatiste koguhulk. 

Ravimiamet kogub kõrvaltoime teatisi ja hindab andmeid alates 1995. aastast.

Joonis 2. Aastatel 1993 – 2021 laekunud kõrvaltoime teatised v.a koroonavaktsiinid. 

Joonis 3. Aastal 2021 laekunud kõrvaltoime teatised kuude kaupa. 

Joonis 4. Ravimiametile esitatud kõrvaltoime teatiste jagunemine ravimigrupi järgi 2021. aastal. 

Joonis 5. Ravimiametile esitatud tõsiste kõrvaltoime teatiste osakaal ravimigrupi ja tõsiduse järgi 2021. aastal. 

Joonis 6. Ravimiametile esitatud kõrvaltoime teatiste jagunemine saatja järgi 2021. aastal.

Müügiloa hoidjale esitasid teatisi 182 patsienti/lähedast, 99 arsti/muu meditsiinitöötajat, 1 teadmata; 12 teatist on müügiloa hoidja koostanud Eesti meditsiinikirjanduses avaldatud juhtude põhjal.

COVID-19 vaktsiinide kõrvaltoimed

Ravimiametile saadeti perioodil 1.01.2021 kuni 31.12.2021 COVID-19 vaktsiinidega seoses 6396 teatist, neist 5695 teatist võimalike kõrvaltoimete (viies teatises kirjeldati reaktsioone, mis tekkisid COVID-19 vaktsiini ja gripivaktsiini kooskasutamise järgselt) ja 701 teatist vaktsiini ebaefektiivsuse kohta.

Vaktsiiniannuseid tehti 2021 aastal üle 1,8 miljoni – kõrvaltoime teatisi saadeti 0,35 % vaktsiinidooside kohta.

* kui teatises kirjeldatakse erinevaid COVID-19 vaktsiine, siis kajastub tabelis teatis viimati tehtud vaktsiini järgi.

 Joonis 7. Ravimiametile esitatud COVID-19 vaktsiinide kõrvaltoime teatiste jagunemine saatja soo ja vanuse järgi 2021. aastal.

2 teatises alla 6-kuu vanuste imikute kohta kirjeldati lapsel tekkinud reaktsioone pärast imetava ema vaktsineerimist (reaktsioonidena: kõhulahtisus, gaasivalud, ebaharilik nutt jt).

Tõsist reaktsiooni kirjeldavad teatised

1.01.2021 kuni 31.12.2021 saadeti Ravimiametile 287 teatist, milles kirjeldati vähemalt 1 tõsist* võimalikku kõrvaltoimet ja mille puhul esines ajaline seos. Neist 131 teatist (45,6%) on saatnud meditsiinitöötajad (peamiselt arstid), 156 teatist (54,4%) patsiendid.

* Tõsiseks kõrvaltoimeks on liigitatud järgmised reaktsioonid:

• surmajuhtumid,
• eluohtlikud reaktsioonid ravimite manustamisel,
• püsivaid tervisehäireid tekitanud reaktsioonid ja kõrvaltoimed (sh invaliidsus)
• haiglaravi vajanud või seda pikendanud reaktsioonid ravimitele.

Peamiselt on teatatud kardioloogilistest häiretest (59), neuroloogilistest häiretest (50) ja allergilistest reaktsioonidest (38), harvem lühiajalist ravi vajanud stressreaktsioonidest (8), oksendamisest (8), oftalmoloogilistest häiretest (7), trombotsütopeeniast (8), verejooksudest trombotsütopeeniata (6), reumatoloogilistest häiretest (5), raseduse katkemisest (6), trombotsütopeeniaga tromboosi sündroomist (2), üksikud teatised teiste reaktsioonide kohta (nefroloogia, endokrinoloogia, süsteprotseduuri tüsistus, onkoloogia, muu raseduse komplikatsioon, psühhiaatria, immunoloogia, infektsioonid jt).

Trombidest, mis on ajalises seoses vaktsineerimisega, on teada antud 62 korral (peamiselt Comirnaty (31) ja Vaxzevriaga (17) seoses, harvem Spikevaxi (8) ja Jansseni vaktsiiniga (6) seoses).

Tänaste andmete põhjal ei ole „tavatrombid“ seotud COVID-19 vaktsiinidega (v.a venoosne trombemboolia Jansseni COVID-19 vaktsiiniga või trombotsütopeeniaga tromboosi sündroom Jansseni COVID-19 vaktsiini ja Vaxzevriaga või ajuveresoonkonna veenide ja venoossete siinuste tromboos ilma trombotsütopeeniata Vaxzevriaga).

Tõsist reaktsiooni kirjeldatud teatistes on Ravimiameti hinnangul seos tekkinud reaktsiooni ja vaktsiini vahel vähemalt võimalik 71 juhul:

Kõik teatatud võimalikud tõsised kõrvaltoimed (sh need, mille puhul Ravimiameti hinnangul ei saa seost välistada, mille puhul seos on ebatõenäoline või puudub) on kajastatud 2020 aasta jooksul iganädalastes kokkuvõtetes (vt https://www.ravimiamet.ee/search/type/news). 

Surmaga lõppenud reaktsioonid

1.01.2021 kuni 31.12.2021 on Ravimiametile saadetud 37 surmlõppega teatist (19 teatist arstide poolt, 18 patsientide lähedastelt).

4 juhul on Ravimiameti hinnangul seos vaktsiiniga võimalik:

- seos vaktsiiniga (Vaxzevria) võimalik (31-aastane mees, esialgne teave vt 1.-7. märts 2021 kokkuvõte), patsient suri trombotsütopeeniaga tromboosi sündroomi tõttu).

- seos vaktsiiniga (Vaxzevria) võimalik (81-aastane mees, esialgne teave vt 3.-9. mai 2021 kokkuvõte ), patsient suri immuuntrombotsütopeenia ja hemorraagilise šoki tõttu.

- seos vaktsiiniga (Vaxzevria) võimalik (73-aastane naine, esialgne teave vt 26.aprill-2.mai 2021 kokkuvõte ) patsient suri 2 kuud pärast vaktsineerimist trombotsütopeeniast tekkinud hematoomi tüsistustesse.

- seos vaktsiiniga (Comirnaty) võimalik (23-aastane mees – esialgne teave vt 13.-19. detsember 2021 kokkuvõte ), patsient suri 4 nädalat pärast vaktsineerimist müokardiidist tingitud äkksurma tõttu.

2 juhul ei saa Ravimiameti hinnangul seost vaktsiiniga välistada:

- seost vaktsiiniga (Vaxzevria) ei saa välistada (63-aastane naine – esialgne teave  vt 8.-14. märts kokkuvõte ), patsient suri palaviku foonil minestamisest tingitud kukkumise ja peatrauma tõttu.

- seost vaktsiiniga (Comirnaty) ei saa välistada (87-aastane mees – esialgne teave vt 6.-12. detsember kokkuvõte ),  vaktsineerimisprotseduur võis provotseerida südame rütmihäire teket.

Kõik teatatud surmajuhud (olenemata põhjuslikust seosest vaktsiiniga) on esialgse teabena kajastatud iganädalastes kokkuvõtetes.

Vaktsiinide puhul loetakse tõsiseks reaktsiooniks ka ebaefektiivsust (sümptomaatilist haigestumist) pärast täieliku vaktsineerimiskuuri lõpetamist ja teatud aja möödumist:

• 7 päeva pärast Comirnaty teist annust
• 14 päeva pärast Spikevaxi vaktsiini teist annust
• 15 päeva pärast Vaxzevria COVID-19 vaktsiini teist annust
• 14 päeva pärast COVID-19 Jansseni vaktsiini ühte annust
• 12-14 päeva pärast tõhustusannust

Sümptomitega nakatumisest teavitati 701 korral:

* Sümptomitega nakatumise surmlõppega juhtudel (37) olid patsiendid vanuses 56-98 aastat (keskmine vanus 82,4), tõsiste kaasuvate haigustega (COVID-19 tõsise kulu riskifaktorid: hüpertensioon, südamepuudulikkus, neerupuudulikkus, diabeet, krooniline obstruktiivne kopsuhaigus, kasvajalised haigused jms).

Sümptomaatilist kerget nakatumist esineb teadaolevalt rohkem (vt Terviseameti andmed), Ravimiamet keskendub haiglaravi vajanud juhtude registreerimisele.

Immuniseerimisjärgsed stressreaktsioonid ja protseduuritüsistused

Lühiajalist ravi vajanud immuniseerimisjärgseid stressreaktsioone (ägedat stressreaktsiooni, vasovagaalset reaktsiooni või dissotsiatiivseid neuroloogilisi sümptomeid) kirjeldati 8 teatises.

Tõenäoliselt vaktsineerimise protseduuri tüsistusega seotud terviseriket (stafülokokk-sepsis) kirjeldati 1 teatises.

Kuni 18-aastastel teatatud COVID-19 vaktsiinide võimalikud kõrvaltoimed

1.01.2021 kuni 31.12.2021 saadeti Ravimiametile seoses COVID-19 vaktsiinide kasutamisega alla 18-aastastel noorukitel 75 teatist võimalike kõrvaltoimete ja vaktsiini ebaefektiivsuse kohta. Alla 12-aastaste laste COVID-19 vaktsineerimisega seoses kõrvaltoimetest ei teatatud.

2021 a. tehti noorukitele ja lastele 87 021* vaktsiiniannust (93,5% Comirnaty, 6,2% Spikevax).

Viiekümne kaheksas teatises kirjeldati ajalises seoses vaktsineerimisega ravimiteabega kooskõlas olevaid või vaktsiiniga seni seostamata kergeid reaktsioone.

Üheteistkümnes teatises kirjeldati vähemalt ühte tõsist võimalikku kõrvaltoimet.

Neist seitsmel juhul on Ravimiameti hinnangul seos vähemalt võimalik või seost ei saa välistada:

           Kuuel juhul kasutati Comirnaty vaktsiini:

- Ravi vajanud allergilisest reaktsioonist on teada antud kolmel korral:

• 13-aastasel noorukil tekkis allergiline reaktsioon (teadvuse kaotus, vererõhu langus, nahalööve) vahetult pärast vaktsineerimist (1. annus). Poiss vajas tavapärast ravi ja paranes. Seos vaktsiiniga on võimalik.
• 14-aastasel tüdrukul tekkis 48 tundi pärast 1. vaktsiiniannust laialdane urtikaaria (nõgestõbi, allergiline reaktsioon), mis vajas ravi. Tüdruk paranes. Seos vaktsiiniga on tõenäoline.
• 12-aastasel poisil tekkis 2 nädalat pärast 1. vaktsiiniannust allergiline lööve (multiformne erüteem), poiss vajas haiglaravi ja paranes. Lisaks diagnoositi poisil bakteriaalne infektsioon, mis võib samuti olla multiformse erüteemi vallandajaks. Multiformset erüteemi seostatakse Comirnaty vaktsiiniga (turustamisjärgselt teatatud väga harva, kuid tekkeaeg 1-3 päeva vaktsiinist). Ravimiameti hinnangul seost vaktsiiniga täielikult välistada ei saa.

- Trombotsütopeenia tekkest on teada antud ühel korral:

• 15-aastasel tüdrukul tekkis 2 nädalat pärast 1. annust täppverevalumitega lööve. Haiglas diagnoositi  immuuntrombotsütopeenia ehk immuunmehhanismiga vereliistakute vähesus. (Immuun)trombotsütopeenia ei ole täna mRNA vaktsiinide teadaolevaks kõrvaltoimeks, kuid samas on see võimalik risk kõigi vaktsiinide ja ka viirushaiguste puhul. Põhjuslikku seost vaktsiiniga ei saa ajalise seose tõttu välistada.

- Näonärvi halvatuse tekkest on teada antud ühel korral:

• 13-aastasel poisil 6 nädalat pärast 1. vaktsiiniannust, reaktsioon vajas ravi, nooruk paranes. Seos vaktsiiniga on võimalik. Äge perifeerne näonärvihalvatus on mRNA vaktsiinidel teadaolev harvaesinev kõrvaltoime, mis iseenesest ei ole ohtlik, kuid kindlasti häiriv.

- Essentsiaalse treemori tekkest anti teada ühel juhul:

• 16-aastasel tüdrukul tekkis 1. vaktsiiniannusele järgnenud päeval käte ja keele treemor, jäsemete müokloonilised tõmblused. Tütarlaps hospitaliseeriti uuringuteks - neuroloogilist patoloogiat ei leitud, paranes raviga 3 päevaga. Põhjuslikku seost vaktsiiniga ei saa ajalise seose tõttu välistada.

Ühel juhul kasutati Spikevax vaktsiini:

• 17-aastasel tütarlapsel tekkis 3 tundi pärast 1. vaktsiiniannust epilepsiahoog kestusega kuni 20 minutit, mis möödus iseenesest ilma ravita. Tütarlapsel on kaasuvalt kesknärvisüsteemi haigus, mis suurendab krambiriski. Põhjuslikku seost vaktsiiniga ei saa ajalise seose tõttu välistada.

Neist neljal juhul on Ravimiameti hinnangul seos vaktsiiniga ebatõenäoline/seos puudub (kõigil juhtudel on kasutatud Comirnaty vaktsiini):

• 13-aastasel poisil tekkis 9 päeva pärast 2. vaktsiiniannust krambihoog teadvuse kaotusega kestusega 3 minutit, mis möödus iseenesest ilma ravita; muud vaktsineerimisjärgsed reaktsioonid puudusid. Anamneesis on korduvad palavikukrambid. Ravimiameti hinnangul puudub põhjuslik seos vaktsiiniga (9 päeva vaktsiinist – ajaline seos puudub, vaktsineerimisjärgsed reaktsioonid puudusid, sh nt palavik, anamneesis korduvad krambid).
• 14-aastasel poisil tekkisid 14 päeva pärast 2. vaktsiiniannust perikardiit ja pleuriit (südamepauna ja kopsukelmete põletik). Anamneesis on perekondlik vahemere palavik, mis väljendub perikardiitide ja pleuriitidena, mille episoode on noorukil ka varasemalt esinenud. Ravimiameti hinnangul seos vaktsiiniga puudub, tegemist on põhihaiguse ägenemisega.
• 16-aastane nooruk suri 6. päeval pärast 1. vaktsiiniannust kopsuarteri trombemboolia tõttu. Noorukil esinesid olulised riskifaktorid ja kaasuvad haigused (sh korduvad tromboosid). Ravimiameti hinnangul seos vaktsiiniga puudub.
• 16-aastane tütarlaps suri 5 nädalat pärast 1. vaktsiiniannust. Tütarlaps haigestus raskesse haigusesse enne vaktsineerimist. Ravimiameti hinnangul seos vaktsiiniga puudub.

Neljas teatises kirjeldati vaktsiini ebaefektiivsust (sümptomaatilist COVID-haigestumist). Kõigil neljal juhul kulges haigus kergelt, noorukid vajasid sümptomaatilist ravi kodus ja on paranenud. 3 noorukit olid vaktsineeritud Comirnaty ja 1 nooruk Jansseni COVID-19 vaktsiiniga.

Kahes teatises kirjeldati sümptomiteta nakatumist, noorukid olid vaktsineeritud Comirnaty vaktsiiniga.

Teiste vaktsiinide võimalikud kõrvaltoimed 

2021. aastal saadeti Ravimiametile 81 teatist vaktsiinide võimalike kõrvaltoimete kohta, neist 23 teatises kirjeldati vähemalt ühte tõsist kõrvaltoimet:

Kõigi teatatud tõsiste kõrvaltoimete täpsem ülevaade:

Ravimiameti kommentaar on kaldkirjas.

Kõrvaltoimete oodatav teatamise sagedus

Rahvusvahelise kogemuse põhjal tuleks seniteadmata kõrvaltoimete õigeaegseks avastamiseks saada iga-aastaselt 1 miljoni elaniku kohta vähemalt 200 kõrvaltoime teatist, neist 30% või enam peaksid olema võimaliku tõsise kõrvaltoime kohta ning enam kui 10% arstidest peaks teatama vähemalt ühest kõrvaltoimest. 2021. aastal oli Eesti kõrvaltoime teatiste arv (kõik ravimid ja vaktsiinid) 5046 teatist/miljoni elaniku kohta ning tõsist kõrvaltoimet kirjeldati 16% teatistest, ravimite ja vaktsiinide (välja arvatud COVID-19 vaktsiinid) võimalike kõrvaltoime teatise arv oli 229 teatist/miljoni elaniku kohta ning tõsist kõrvaltoimet kirjeldati 28% teatistest.

Hindame kõrgelt kõigi panust, kes on meile edastanud olulist infot võimalike kõrvaltoimete kohta.

KUIDAS TEATADA KÕRVALTOIMEST

Kõige lihtsam on kõrvaltoimest teatada Ravimiameti veebilehe kaudu täites elektroonilise teatise meie veebilehel, kus on eraldi vormid ja juhendid patsiendile ja arstile, lisaks on lihtsustatud vorm COVID-19 vaktsiinide kõrvaltoimetest teatamiseks.
Kõrvaltoimest võib Ravimiametit teavitada ka e-kirja ([email protected]), posti (Nooruse 1, 50411 Tartu) või telefoni (7374 140) teel.

Täiendav teave:
e-post: [email protected]
telefon: 7 374 140

Ravimiametile laekus 2020. aastal 405 kõrvaltoime teatist, milles kirjeldati kokku 1149 võimalikku kõrvaltoimet.

Joonis 1. Kõrvaltoime teatiste arv Eestis aastatel 1993 – 2020

Kes 2020. aastal teatisi saatsid?

Tervishoiutöötajad saatsid 239 teatist, neist:

• 109 Ravimiametile
• 130 müügiloa hoidjale (neist 30 teatist müügiloa saamise järgsetest uuringutest või programmidest)

Patsiendid saatsid 137 teatist, neist:

• 96 Ravimiametile (viiel korral apteekri abiga)
• 41 müügiloa hoidjale (kolmel korral apteekri abiga)

Müügiloa hoidjad edastasid Ravimiametile 29 teatist meditsiinikirjanduses avaldatud juhtudest, kus kirjeldati kõrvaltoimeid, mis tekkisid ravimite kasutamisel Eestis.

Kõrvaltoimete tõsidus ja seos ravimi/vaktsiiniga 

Tabel 1. Kõrvaltoime teatiste jaotumine tõsiduse järgi

*Ühes teatises kirjeldatakse sageli mitut kõrvaltoimet.

Tõsisteks kõrvaltoimeteks liigitakse järgmised reaktsioonid:

• ravimitest põhjustatud surmajuhtumid,
• eluohtlikud reaktsioonid ravimite manustamisel, (termin „eluohtlik“ tähendab antud juhul seda, et reaktsiooni ajal oli patsiendi seisund eluohtlik, mitte et reaktsioon võiks hüpoteetiliselt olla eluohtlik, kui ta oleks tõsisem),
• püsivaid tervisehäireid tekitanud reaktsioonid ja kõrvaltoimed (sh invaliidsus),
• haiglaravi vajanud või seda pikendanud reaktsioonid ravimitele, 
• ravimitest põhjustatud väärarengud
• vaktsiinide ja rasestumisvastaste ravimite ebaefektiivsus

Joonis 2. Kõrvaltoime teatiste jaotumine soo ja vanuse järgi

Järgnevalt esitatud juhtude andmed on kokkuvõtlikud ning nende põhjal ei saa teha üldistusi. Andmete tõlgendamisel peab olema ettevaatlik, sest teatistes kirjeldatud sümptomid ei pruugi olla ravimist tingitud ning nende andmete põhjal ei saa erinevaid ravimeid omavahel võrrelda. Kõrvaltoime teatises esitatud andmed ei pruugi olla piisavad reaktsiooni hindamiseks ja lõplike järelduste tegemiseks.

Ravimi kõrvaltoimetest teatamine sõltub paljudest teguritest, nt sellest, kui laialdaselt ravimit kasutatakse, kui pikaajaliselt on ravim juba kasutusel olnud, samuti meedia huvist ravimi vastu ning arstide ja patsientide suhtumisest teatiste saatmisse. Seetõttu kajastavad andmed ainult osa ravimi kasutamisel ilmnevatest kõrvaltoimetest ja ainult selle kokkuvõtte pinnalt ei saa tuletada tegelikku kõrvaltoimete esinemissagedust. Üksikjuhtude põhjal ei saa põhjapanevaid järeldusi teha.

Pane tähele! Kui ravimi(te) kasutamise ajal halveneb tervislik seisund (sh lisanduvad uued kaebused/kõrvalekalded laborianalüüsides), tuleb mõelda võimalikule kõrvaltoimele. Ravimid on põhjalikult uuritud ning enamus ja ravimiga põhjuslikus seoses tekkida võivad kõrvaltoimed on ravimiteabes (ravimi omaduste kokkuvõttes, pakendi infolehes) loetletud. Alati tuleks lugeda ravimiteabest hoiatuste ja kõrvaltoimete lõiku, et olla võimalikest tekkida võivatest kõrvaltoimetest teadlik ja vajadusel kiirelt abi otsida.

Reaktsiooni ja ravimi/vaktsiini vahelise seose hindamine

Spontaansed kõrvaltoime teatised (nii patsiendi kui ka tervishoiutöötaja teatised müügiloa saamise järgselt/turustamise ajal) edastatakse alati Euroopa Liidu kõrvaltoimete andmebaasi, kuna reaktsioonist teatajal on tekkinud kahtlus põhjuslikule seosele. Kõrvaltoimete põhjusliku seose hindamiseks ravimiga kasutatakse erinevaid tõenäosuse hindamise algoritme.

Enamasti kasutatakse Naranjo skaalat, mille järgi jaotatakse seose tõenäosus 4 rühma: kindel, tõenäoline, võimalik või kahtlane. Sõltuvalt sellest, kui palju punkte hindamisel kokku saadakse, tuleneb ka seose tõenäosus. Seetõttu on tähtis, et kõrvaltoime teatise täitja esitaks võimalikult palju informatsiooni tekkinud reaktsiooni kohta (millal kõrvaltoime algas, kui palju aega kulus ravimi kasutamise alustamisest reaktsiooni tekkeni, kas sarnast reaktsiooni on ka varem esinenud sama või mõne teise ravimi kasutamisel, kas reaktsioon möödus iseenesest ravimi kasutamise lõpetamisel, ravimi antagonisti või mõne muu ravimi abil jpm) ja kasutatud ravimi kohta (kas patsient kasutas ravimit esmakordselt, mis annuses, millises ajavahemikus, millisel näidustusel jne) ning ka eelnevalt ja kaasuvalt kasutatud ravimite ja seisundite kohta.

Sageli võib reaktsiooni teke olla seotud ravimite omavaheliste koostoimetega või mõjutavad selle kujunemist eelnevalt olemasolevad haigused ja seisundid. Kogu see teave võimaldab hinnata tõenäosuse skaala erinevaid punkte ning annab täpsema lõpptulemuse, sest puuduvad andmed tõenäosuse hindamisel punkte juurde ei anna. Kokkuvõttes saab seost hinnata täpsemini, kui on olemas rohkem algandmeid.

Mõne spetsiifilise reaktsiooni hindamiseks on olemas ka konkreetsed hindamisskaalad, näiteks ravim-indutseeritud maksakahjustuse hindamiseks RUCAM skaala, tõsiste nahakahjustuste hindamiseks spetsiifilised AGEP- ja DRESS-skaalad ning vaktsiinidele Maailma Terviseorganisatsiooni koostatud algoritm. Vaktsiinide ja teiste bioloogiliste ravimite puhul on kõrvaltoime teatises oluline märkida partii number, sest need ravimid vabastatakse kasutusse partiide kaupa.

Surmaga lõppenud reaktsioonid

Surmaga lõppenud reaktsioonidest teatati 7 korral. Patsiendid olid vanuses 69-87 aastat. Surmaga lõppenud reaktsioone kirjeldati seoses tromboosivastaste ravimite (3 ), kasvajavastaste ravimite (2), südameravimi ja immuunsüsteemi pärssiva reumatoidartriidi ravimi kasutamisega. Kõigil juhtudel oli tegemist raskete haigustega patsientidega, kes said üldjuhul mitmeid ravimid.  Surmaga seostatud reaktsioonid olid ravimitele teadaolevad.

Tabel 2. Surmaga lõppenud reaktsioonid

Ravimite tõsised kõrvaltoimed

Ravimiga seostati tõsiseid kõrvaltoimeid 137 teatises. Teatistes kirjeldati üldjuhul ravimiteabega kooskõlas olevaid reaktsioone. Kõige enam teatisi saadeti tromboosivastaste ainete (29 teatist), immunosupressantide (23) ja kasvajavastaste ainetega (22 teatist) seoses, mis on ka ootuspärane, sest neid ravimeid kasutatakse tõsiste haigusseisundite raviks ja neil esineb tõsiseid kõrvaltoimeid.

Märkus: rasestumisvastaste ravimite (17) ja vaktsiinide (29) tõsiste kõrvaltoimete kokkuvõte on toodud eraldi peatükkides ( vt allpool).

Vaktsiinide kõrvaltoimed

2020. aastal saadeti Ravimiametile 96 teatist vaktsiinide võimalike kõrvaltoimete kohta, neist 29 teatises kirjeldati vähemalt ühte tõsist kõrvaltoimet.

Vaktsiinide kõrvaltoime teatiste jaotus soo ja vanuse järgi

Tabel 4. Vaktsiinide kõrvaltoime teatised soo ja vanuse järgi

Järgnevad kasutusandmed põhinevad riikliku immuniseerimiskava vaktsiinide puhul Terviseametile esitatud aruannetel (mitu isikut 2020. aastal vaktsineeriti) ja immuniseerimiskava väliste vaktsiinide puhul Eesti hulgimüügi statistika andmetel (mitu vaktsiiniannust apteekidele/haiglatele/arstidele väljastati).

Vaktsiinide kasutamisel teatatud TÕSISED kõrvaltoimed – 29 teatist

Tervishoiutöötajatelt (arst/pereõde/kooliõde) 33 teatist ning patsientidelt/patsiendi lähedastelt 10 teatist.

Tabel 5. Vaktsiinidega seostatud tõsiste kõrvaltoime teatiste täpsem ülevaade.
Ravimiameti kommentaar on kaldkirjas. Juhtude arv on toodud sulgudes.

Vaktsiinide kasutamisel teatatud mittetõsised kõrvaltoimed – 67 teatist

Teatistes kirjeldati teadaolevaid kõrvaltoimeid.

2020 aastal väljastati Eestis hulgimüügist apteekidele ja haiglatele ligikaudu 506 756 vaktsiiniannust. Arvestades vaktsiinide kasutuse ulatust ja teatatud tõsiste kõrvaltoimete arvu, võib öelda, et vaktsiinid on väga ohutud ravimid. Nende kasutamisest saadav kasu (haiguse ärahoidmine) ületab kindlalt võimalikud ohud.

Vaktsineerimise järgselt võivad sageli tekkida paiksed nähud (turse, valu) ja kerge palavik, mis on normaalsed reaktsioonid ning mööduvad tavaliselt mõne päeva jooksul ilma spetsiifilise ravita. Vajadusel võib kasutada valu- ja palavikuvastaseid ravimeid (nt paratsetamool, ibuprofeen) ja paikseid vahendeid (nt külmakompress).

Rasestumisvastaste ravimite kõrvaltoimed 

2020. aastal saadeti Ravimiametile 28 teatist kontratseptiivide võimalike kõrvaltoimete kohta, neist kümnes (17) kirjeldati vähemalt ühte tõsist kõrvaltoimet.

Tabel 7. Rasestumisvastaste ravimitega seostatud tõsiste kõrvaltoime teatiste täpsem ülevaade.
Ravimiameti kommentaar on kaldkirjas. Juhtude arv on toodud sulgudes.

2020. aastal müüdi Eestis hulgimüügi statistika andmetel hormonaalseid emakasiseseid vahendeid ~8500  (st uued kasutajad). Teisi kontratseptiive (vaginaalsed, suukaudsed, transdermaalsed, implantaadid) kasutas hinnanguliselt igapäevaselt ~35 000 naist.

Kõrvaltoime teatised patsientidelt

Patsiendid või nende lähedased saatsid  2020. a 137 teatist:

Joonis 3. Patsientide või lähedaste saadetud kõrvaltoime teatiste arv Eestis aastatel 1993 – 2020

Patsiendid teatasid kõige rohkem vaktsiinide kasutamisel ilmnenud kõrvaltoimetest – 43 teatist, neist 13 teatises kirjeldati vähemalt ühte tõsist kõrvaltoimet (vaktsiinidest on pikemalt lõigus VAKTSIINIDE KÕRVALTOIMED). Ülejäänud teatistes kirjeldati tõsiseid reaktsioone 6 teatises.

Vaktsiinidele järgnesid arvuliselt:

• Antibakteriaalsed ja viirusevastased ravimid – 20 teatist
• Antidepressandid – 10 teatist
• Südameravimid – 7 teatist (tõsiseid 2)
• Tromboosivastased ained, aneemiavastased ravimid, vere hüübimisfaktorid – 6 teatist (2 tõsist)
• Põletiku- ja reumavastased ravimid – 6 teatist
• Rasestumisvastased ained - 5 teatist (1 tõsine)
• Silmaravimid 3 teatist (1 tõsine)
• Opiodid – 3 teatist

Ülejäänud ravimite kohta üksikud teatised, nende hulgas üks teatis homöopaatikumiga seoses (kõhulahtisus ja halb enesetunne).

Tõsist kõrvaltoimet sisaldanud teatiste kokkuvõte on esitatud eespool lõigus „Tõsised kõrvaltoimed“.

Meditsiinilise kinnituse tähtsus ja seose hindamine

Patsiendi saadetud kõrvaltoime teatiste väärtus on suurem, kui Ravimiamet saab küsida raviarstilt lisaandmeid ja meditsiinilist kinnitust, mis aitavad hinnata võimaliku kõrvaltoime ja ravimi vahelist seost. Seetõttu oleks hea, kui patsiendid annaksid Ravimiametile arsti kontaktid. Meditsiiniline kinnituse  saime 137 teatisest vaid 31 teatisel (22,6%). Tõsiste reaktsioonide kohta on kõigil juhtudel meditsiiniline kinnitus.

Meditsiinilise kinnituse puudumise põhjused on erinevad:

• patsient keeldus arsti kontakte andmast;
• patsient lubas arstiga ühendust võtta, kuid ei edastanud arsti nime või edastas arsti andmed, kes enam ei tööta või ei teadnud kõrvaltoimest (patsient ei pöördunud arsti poole kõrvaltoime tõttu);
• müügiloa hoidjale saadetud teatistel on meditsiiniline kinnitus vaid kahel (35 teatist on meditsiinilise kinnituseta)

Sõltumata meditsiinilise kinnituse saamisest edastatakse kõik kõrvaltoime teatised mille puhul teatise saatjal on tekkinud kahtlus kõrvaltoime seosele ravimi või vaktsiiniga, Euroopa kõrvaltoimete andmebaasi. Lisaks meie hindamisele hinnatakse teatisi Euroopas ühtselt juhtiva liikmesriigi eestvedamisel suure andmebaasi põhjal, võttes arvesse ka võimalikke statistilisi ohusignaale.

Euroopa andmebaasi teatatud kõrvaltoimeid saab vaadata: http://www.adrreports.eu/

Samas tuleb meeles pidada, et Euroopa andmebaas sisaldab kõiki teatatud võimalikke kõrvaltoimeid - nii neid, millel on (võimalik) seos ravimiga kui neid, millel põhjuslik seos puudub.

Miks peab arstile rääkima võimalikust kõrvaltoimest

Häirivast kõrvaltoimest peab arstile rääkima, sest kõrvaltoime võib vajada ravi, ravimi annus vähendamist või ravim teisega asendamist. Tekkinud reaktsioon võib olla  uus haigusseisund,  mis võib omakorda vajada (teistsugust) ravi või ka täiesti omaette esinev kaasuv haigus. Patsiendil on seda raske endal hinnata. Omaalgatuslikku ravi katkestamist või annuse vähendamist tuleb üldjuhul vältida, sest nii võib põhihaigus süveneda, kui just ei ole tegemist ravimi kõrvaltoimega, mille puhul on pakendi infolehes soovitatud, et ravi tuleks katkestada ja kohe arstiga ühendust võtta.

Kõrvaltoimete oodatav teatamise sagedus 

Rahvusvahelise kogemuse põhjal tuleks seniteadmata kõrvaltoimete õigeaegseks avastamiseks saada iga-aastaselt 1 miljoni elaniku kohta vähemalt 200 kõrvaltoime teatist, neist 30% või enam peaksid olema võimaliku tõsise kõrvaltoime kohta ning enam kui 10% arstidest peaks teatama vähemalt ühest kõrvaltoimest. 2020. aastal oli Eesti kõrvaltoime teatiste arv 305 teatist/miljoni elaniku kohta ning tõsist kõrvaltoimet kirjeldati 40.9% teatistest.

Hindame kõrgelt kõigi panust, kes on meile edastanud olulist infot võimalike kõrvaltoimete kohta.

Kuidas teatada kõrvaltoimest?

Kõige lihtsam on kõrvaltoimest teatada Ravimiameti veebilehe kaudu täites elektroonilise teatise meie veebilehel, kus on eraldi vormid ja juhendid patsiendile ja arstile.
Kõrvaltoimest võib Ravimiametit teavitada ka e-kirja ([email protected]), posti (Nooruse 1, 50411 Tartu) või telefoni (7374 140) teel.

Täiendav teave:
e-post: [email protected]
telefon: 7 374 140

Ravimiametile laekus 2018. aastal 512 kõrvaltoime teatist (neist 3 olid duplikaadid), milles kirjeldati 1275 võimalikku kõrvaltoimet.

Joonis. Ravimiametile edastatud kõrvaltoime teatiste arv.

Kes 2018. a teatisi saatsid?

Tervishoiutöötajad saatsid 303 teatist:

• 125 teatist Ravimiametile
• 178 teatist müügiloa hoidjale (neist 34 teatist organiseeritud ohutusandmete kogumise raames müügiloa saamise järgsetest uuringutest või programmidest)

Patsiendid saatsid 184 teatist:

• 93 teatist Ravimiametile (ühel korral apteekri abiga)
• 91 teatist müügiloa hoidjale (kuuel korral apteekri abiga)

Müügiloa hoidjad edastasid Ravimiametile 20 teatist meditsiinikirjanduses avaldatud juhtudest, kus kirjeldati kõrvaltoimeid, mis tekkisid ravimite kasutamisel Eestis ning neli teatist ajakirjanduse avaldatud juhtudest. Ühe meditsiinikirjanduses avaldatud juhu edastas Euroopa Ravimiamet.

Kolm teatist olid duplikaadid (esmase teatise saatis patsient või arst ja samast kõrvaltoimest teavitas ka müügiloa hoidja).

Kõrvaltoimete tõsidus ja seos ravimi/vaktsiiniga

*Ühes teatises kirjeldatakse sageli mitut kõrvaltoimet.
** 512 teatisest kolm olid duplikaadid ning kirjeldasid samu kõrvaltoimeid.

Tõsisteks kõrvaltoimeteks liigitakse järgmised reaktsioonid:

• ravimitest põhjustatud surmajuhtumid,
• eluohtlikud reaktsioonid ravimite manustamisel (termin „eluohtlik“ tähendab antud juhul seda, et reaktsiooni ajal oli patsiendi seisund eluohtlik, mitte et reaktsioon võiks hüpoteetiliselt olla eluohtlik, kui ta oleks tõsisem),
• püsivaid tervisehäireid tekitanud reaktsioonid ja kõrvaltoimed (sh invaliidsus),
• töövõimetust põhjustanud ravimite kõrvaltoimed,
• haiglaravi vajanud või seda pikendanud reaktsioonid ravimitele,
• ravimitest põhjustatud väärarengud.

Samuti on olulised järgmised:

• haiguse kestust ja kulgu mõjutanud kõrvaltoimed,
• ravimite koostoimetest tingitud tõsised reaktsioonid,
• ravimsõltuvuse teke,
• muud tõsised või meditsiiniliselt olulised reaktsioonid ravimitele.

Ravimite (sh vaktsiinide) kõrvaltoime teatiste jaotus soo ja vanuse järgi

Ravimite tõsised kõrvaltoimed

Tähelepanu! Järgnevalt toodud võimalike kõrvaltoimete ja ravimite vahelise seose interpreteerimisel peab olema ettevaatlik, sest mainitud kõrvaltoimed ei pruugi olla ravimist tingitud ning nende andmete põhjal ei tohi erinevaid ravimeid omavahel võrrelda.

Kõrvaltoime teatises esitatud andmed ei pruugi olla piisavad reaktsiooni hindamiseks ja lõplike järelduste tegemiseks.

Ravimi kõrvaltoimetest teatamine sõltub paljudest teguritest, nt sellest, kui laialdaselt ravimit kasutatakse, kui pikaajaliselt on ravim juba kasutusel olnud, samuti meedia huvist ravimi vastu ning arstide ja patsientide suhtumisest teatiste saatmisse. Seetõttu kajastavad esitatud andmed ainult osa ravimi kasutamisel ilmnevatest kõrvaltoimetest ja ainult selles kokkuvõttes esitatud andmete alusel ei saa tuletada tegelikku kõrvaltoimete esinemissagedust. Esitatud üksikjuhtude põhjal ei saa ravimeid omavahel võrrelda ega põhjapanevaid järeldusi teha.

Tõsised kõrvaltoimed ravimrühmade kaupa

Alljärgnev kokkuvõte on ravimite ja vaktsiinide kõrvaltoime teatiste kohta, mille puhul ravimi ja kõrvaltoime vaheline seos on hinnatud vähemalt võimalikuks.

Kui kahtlustatavaid ravimeid on rohkem kui üks, siis on tabelisse kantud peamise kahtlustatava ravimi ATC-kood.

Surmaga lõppenud reaktsioonid 2018. aastal

Surmaga lõppenud reaktsioonidest teatati 18 korral.

11 korral teatati surmaga lõppenud reaktsioonidest, mille puhul seost ravimi ja surmani viinud reaktsioonide vahel hinnati tõenäoliseks või võimalikuks.

• Neljas teatises kirjeldati kasvajavastaste ravimite (pembrolizumab, bortesomiib, bortesomiib kombinatsioonis tsüklofosfamiidi ja deksametasooni või talidomiidi ja deksametasooniga) kasutamisel surma põhjustanud reaktsioone: infektsioon, septiline šokk, kateeterinfektsioon, hingamispuudulikkus. Üks patsient oli üle 60- ning kolm patsienti üle 70-aasta vanuses, kelle põhihaiguseks oli IV staadiumi kopsuvähk (1) või müeloomtõbi (3). Infektsioonid on kasvajavastaste ainete ja immunosupressantide teadaolev risk.
• Kahes teatises kirjeldati reumatoidartriidi ravimite (golimumab, metüülprednisoloon, leflunomiid, metotreksaat) kasutamisel surma põhjustanud reaktsioone. Ühes teatises kirjeldati 67-aastasel patsiendil divertiikuli perforatsiooni ja abstsessi ning sepsist. Golimumab võib põhjustada seedetrakti põletikulist haigust ja abstsesse, metüülprednisoloon sooleperforatsiooni ja leflunomiid samuti tõsiseid infektsioone (sh fataalset sepsist). Teises teatises kirjeldati 73-aastasel patsiendil raviveast tingitud metotreksaadi mürgistust, mis põhjustas pantsütopeenia, neutropeenilise sepsise, septilise šoki, seedetrakti verejooksu. Reumatoidartriidi korral tuleb metotreksaati võtta 1 kord nädalas, kuid patsient võttis seda kord päevas. Arst peab metotreksaati võtvale reumatoidartriidiga patsiendile selgitama õiget annustamist ja veenduma, et patsient saab juhistest aru.
• Kahes ajakirjandusest pärineva teabe põhjal saadetud teatises kirjeldati erektsioonihäire ravimi sildenafiili ning narkootiliste ainete ja alkoholi tarvitamisel surma põhjustanud mürgistust ja südameseiskust.
• Ühes teatises kirjeldati 70-ndates aastates patsiendil tromboosivastase ravimi rivaroksabaani kasutamisel surma põhjustanud maoverejooksu. Verejooks on rivaroksabaani ja teiste tromboosivastaste ravimite teadaolev risk.
• Ühes meditsiinikirjanduses ilmunud artikli põhjal saadetud teatises kirjeldati eakal alkoholi tarvitanud patsiendil segasusseisundi tõttu diasepaami ja haloperidooli kasutamise järgselt tekkinud südame äkksurma.
• Tuberkuloosivaktsiini kasutamisega seotud surmajuhtumi kohta vt allpool „Vaktsiinide kõrvaltoimed“.

7 korral ei olnud võimalik seost ravimiga hinnata või oli seos ebatõenäoline

• Kahes teatises kirjeldati 73- ja 57-aastasel patsiendil kopsuvähi raviks kasvajavastase ravimi pembrolizumabi kasutamisel surmani viinud reaktsioonina seedetrakti ja kopsu verejooksu (1) ja seedetrakti infektsiooni (2). Patsiendid olid raskes üldseisundis ja kaasuvate haigustega.
• Ühes meditsiinikirjanduses ilmunud artikli põhjal saadetud teatises kirjeldati 19-aastasel naisel rinnavähi korral mitme kasvajavastase ravimi kasutamisel surmani viinud reaktsioone. Patsiendil oli väga agressiivne ja multiresistentne vähivorm, surm oli tõenäoliselt tingitud haiguse süvenemisest.
• Ühes teatises kirjeldati kopsutransplantaadi raviks takroliimust saanud 49-aastasel patsiendil surma põhjusena posterioorset reversiibelset entsefalopaatia sündroomi, koomat, aju verejooksu, ajukahjustust, ajuturset. Kaasuvate ravimite kohta teave puudub, andmed olid põhjusliku seose hindamiseks puudulikud.
• Kahes teatises kirjeldati tõsiste kaasuvate südamehaigustega patsientidel valsartaani ja sakubitriili ning metoprolooli ja apiksabaani kasutamisel surma põhjustanud koronaarpuudulikkust ja äkksurma.
• Ühes teatises kirjeldati 37-aastasel patsiendil metadooni ja C-hepatiidi ravimi glekapreviiri ja pibrentasviiri kasutamisel suitsiidi. Samas puuduvad lahangu andmed ning ei ole teada, mis ravimeid suitsiidil kasutati.

Ravimiteabes seni kirjeldamata ravimite tõsised kõrvaltoimed

8 teatises kirjeldati kõrvaltoimeid (17), mida seni ei ole selle ravimi või vaktsiiniga seostatud.

Seniteadmata kõrvaltoimeteks liigitatakse sellised ravimi kasutamisel ilmnevad reaktsioonid, mida ei ole varem piisava sagedusega ilmnenud ning nende seos ravimiga ei ole kindel, mistõttu ei ole neid ka ravimiteabes (ravimi omaduste kokkuvõte/pakendi infoleht) kirjeldatud. Turuletuleku järgselt on tähelepanu keskmes selliste kõrvaltoimete avastamine. Kui mõnest reaktsioonist teatatakse sagedamini ja hinnangu tulemusel selgub, et reaktsiooni ja ravimi vahel on seos, siis see kõrvaltoime lisatakse ravimiteabesse.

Alljärgnevalt on toodud juhtude loetelu, mille puhul ravimi ja reaktsiooni tekke vahel esines vähemalt ajaline seos ja muud põhjused ei luba välistada seost ravimi ja reaktsiooni vahel. Mainitud reaktsioonid ei pruugi olla ravimist tingitud ning nende andmete põhjal ei tohi ega saa erinevaid ravimeid omavahel võrrelda või anda hinnanguid nimetatud ravimitele.

 Rotaviiruse vaktsiini, inimese papilloomiviiruse vaktsiini ja viievalentse vaktsiini kasutamisel kirjeldatud seni ravimiteabes kirjeldamata kõrvaltoimete kohta loe rubriigist: „Vaktsiinide kõrvaltoimed“.

Vaktsiinide kõrvaltoimed

2018. aastal saadeti Ravimiametile 114 teatist* vaktsiinide võimalike kõrvaltoimete kohta, neist 23 teatises kirjeldati vähemalt ühte tõsist kõrvaltoimet.

*Üks teatis oli duplikaat  - samast kõrvaltoimest teatasid nii arst kui müügiloa hoidja.

Vaktsiinide kõrvaltoime teatiste jaotus soo ja vanuse järgi 

Järgnevas kokkuvõttes põhinevad riikliku immuniseerimiskava vaktsiinide kasutusandmed Terviseametile esitatud aruannetel (mitu isikut 2018 a. vaktsineeriti) ja immuniseerimiskava väliste vaktsiinide puhul Eesti hulgimüügi statistika andmetel (mitu vaktsiiniannust apteekidele/haiglatele/arstidele väljastati).

Vaktsiinide kasutamisel teatatud tõsised kõrvaltoimed – 23 teatist

Rotaviiruse nõrgestatud vaktsiin (16 teatist)

• 12 juhul haigestusid lapsed rotaviiruslikku gastroenteriiti, kuigi olid saanud kõik immuniseerimiseks vajalikud annused (sõltuvalt vaktsiinist 2 või 3 annust).
• Kahel juhul haigestusid lapsed rotaviiruslikku gastroenteriiti enne täieliku vaktsinatsioonikuuri läbimist või vahetult pärast viimast annust.
• Ühel juhul tekkis haiglaravi vajanud kõhulahtisus ja palavik 2 päeva pärast rotaviiruse vaktsiini 1. annust. Lisaks sai laps samal päeval B-hepatiidivastast ja viievalentset vaktsiini.
• Ühel juhul tekkisid lapsel rotaviiruse vaktsiini 1. annuse järgselt seedehäired, gaasivalud ja atoopiline dermatiit ning 2. annuse järgselt tekkisid uuesti gaasivalud ning atoopiline dermatiit ägenes. Samaaegselt rotaviiruse vaktsiiniga sai laps kuuevalentset vaktsiini.
• 14 teatise puhul on seos rotaviiruse vaktsiini ja reaktsiooni vahel tõenäoline või võimalik. Kahel juhul ei ole võimalik seost hinnata. Kahtlustati toime puudumist, kuid lapsed ei olnud läbinud täielikku vaktsineerimisskeemi, mistõttu ei saanud hinnata, kas lapsel tekkinud gastroenteriidi sümptomid võisid olla tingitud täielikult väljakujunemata immuunsusest või teise infektsiooni ja vaktsinatsioonijärgse vaktsiiniviiruse erituse tõttu). Kõik 16 last paranesid täielikult.

Ükski vaktsiin ei ole 100% efektiivne. Efektiivsus sõltub ühelt poolt haigustekitajast (viirusel on mitmeid erinevaid genotüüpe ja kõigi vastu ei pruugi vaktsiin ühesuguselt efektiivne olla), teiselt poolt on organismil erinev võime kaitsekehi toota. Efektiivsus kujuneb välja esmase vaktsinatsioonikuuri käigus ning sõltub, kui täpselt on optimaalset vaktsinatsioonikuuri järgitud.  Aja jooksul hakkab immuunsus vähenema. Vaktsiin hoiab ära enamuse raskeid ning potentsiaalselt surmavaid haigusi. Vaktsiini kõrvaltoimed ei ole ohtlikumad kui haigus ise. Raskeid kõrvaltoimeid esineb väga harva. Ravimiametile teatatud juhtude puhul vajasid lapsed haiglaravi vaid mõne päeva vältel ning paranesid kiiresti.

Terviseametile esitatud aruannete kohaselt vaktsineeriti 2018. a rotaviiruse vaktsiiniga 10 802 last.

Tuberkuloosi nõrgestatud elusvaktsiin (BCG) (3 teatist)

• Sünnitusmajas vaktsiini saanud lapsel tekkis 2 kuu vanuselt lümfisõlmede abstsess. See on teadaolev harvaesinev kõrvaltoime. Sageli seostatakse abstsesside teket vale vaktsineerimise tehnikaga (liiga sügavale tehtud süst suurendab abstsessi tekkeriski). Laps paranes.
• Sünnitusmajas vaktsiini saanud ja umbes 4 kuu vanuselt granulomatoostõppe (geneetiline immuunsüsteemi kahjustav haigus) haigestunud lapsel tekkis dissemineerunud BCG infektsioon. Granulomatoostõve tõttu tehti luuüdi siirdamine, kuid sellele järgnes luuüdi hülgamise reaktsioon ning immuunsuse languse tõttu lisandus ka muu bakteriaalne infektsioon. Laps saab jätkuvalt tuberkuloosivastast ravi, planeeritud on uus luuüdi siirdamine.
• Sünnitusmajas vaktsiini saanud ning 4 kuu vanuses leukeemiasse (verevähk) haigestunud lapsel tekkis immuunsuse languse tõttu BCG üldinfektsioon, mis ei allunud tuberkuloosivastasele ravile. Laps suri BCG üldinfektsiooni 1 aasta ja 2 kuu vanuselt.
• Tuberkuloosi nõrgestatud elusvaktsiin on vastunäidustatud, kui vastsündinul on immuunpuudulikkus. Kahel BCG üldinfektsiooni juhul olid lapsed sündides terved. Immuunsuse langus muu põhihaiguse (kasvajaline verehaigus ja immuunsüsteemi kahjustav haigus) tõttu võimaldas süstekohas olevatel antigeenidel, st tuberkuloosi nõrgestatud elus bakteritüvedel põhjustada süsteemset infektsiooni.

Terviseametile esitatud aruannete kohaselt vaktsineeriti 2018. a tuberkuloosi vaktsiiniga 13 306 last.

Difteeria, teetanuse, läkaköha, poliomüeliidi neljavalentne vaktsiin (1 teatis)

• 7-aastasel lapsel tekkis anafülaktiline reaktsioon. Laps vajas kohest ravi ning paranes täielikult.

Anafülaktilised ja allergilised reaktsioonid tekivad tavaliselt 5-30 minutit pärast vaktsineerimist. Seetõttu soovitatakse jääda tervishoiuasutusse jälgimisele vähemalt 10 minutiks pärast süsti. Arstiga tuleks koheselt ühendust võtta, kui pärast tervishoiuasutusest lahkumist tekib lapsel mõni neist sümptomitest: järsk ja tõsine enesetunde halvenemine, pearinglus ja teadvusekadu (vererõhu langusest), kiirenenud südamerütm koos hingamishäiretega, samuti järsku tekkiv näoturse.

Terviseametile esitatud aruannete kohaselt vaktsineeriti 2018. a neljavalentse vaktsiiniga 13 959 last.

Difteeria, teetanuse, läkaköha, poliomüeliidi, Haemophilus influenza B tüüp viievalentne vaktsiin (1 teatis).

• 6-kuusel lapsel tekkisid 4 päeva pärast vaktsineerimist öine äkiline hingamisraskus, paanikahoog ja larüngiit. Laps vajas haiglaravi ning paranes täielikult. Kuigi ajaliselt tekkisid reaktsioonid vaktsineerimise järgselt, olid need pigem tingitud samaaegsest viirusinfektsioonist.

Terviseametile esitatud aruannete kohaselt vaktsineeriti 2018. a viievalentse vaktsiiniga 25 593 last.

Puukentsefaliidi inaktiveeritud vaktsiin (1 teatis)

• 8-aastane laps haigestus puukentsefaliiti vaatamata esmasele vaktsinatsiooniskeemile kolme annusega ning ühele tõhustusannusele. Laps oli haiglaravil ning paranes.

2018. aastal väljastati Eestis hulgimüügist ligikaudu 90 677 puukentsefaliidi vaktsiini annust (sh 27 069 laste vaktsiini).

Papilloomiviiruse vaktsiin (1 teatis)

• 12-aastasel tüdrukul tekkis nädal pärast vaktsineerimist süstekoha reaktsioon,  vaktsinatsioonikoha tihkenemine, hiljem kujunes vaktsinatsioonikoha abstsess, mis vajas antibakteriaalset ravi.

Terviseametile esitatud aruannete kohaselt vaktsineeriti 2018. a papilloomiviiruse vaktsiini ühe annusega 4743, kahe annusega 9021 ja kolme annusega 105 tütarlast.

Vaktsiinide kasutamisel teatatud mittetõsised kõrvaltoimed – 91 teatist

Rotaviiruse nõrgestatud vaktsiin (13 teatist)

Enamuses teatistes kirjeldati teadaolevaid kõrvaltoimeid: nahalööve, unehäired, rahutus, loidus, nutuhood, kõhupuhitus, kõhulahtisus, kõhukinnisus, toidu tagasiheide/oksetlemine, isutus, palavik.

• Kolmes teatises kirjeldati kõrvaltoimeid, mida tänastele teadmistele tuginedes ei ole rotaviiruse vaktsiiniga seni seostatud: unisus (ka antud juhul võib see olla tingitud seedehäiretega seotud vedelikupuudusest) ja võimetus iseseisvalt roojata ning atoopiline dermatiit.

Lapsed said samaaegselt nelja-, viie-, või kuuevalentset vaktsiini.

Terviseametile esitatud aruannete kohaselt vaktsineeriti 2018. a rotaviiruse vaktsiiniga 10 802 last.

Difteeria, teetanuse vaktsiin lastele (1 teatis)

• 7-kuusel lapsel tekkis jäsemetel lööve. Laps paranes täielikult (raviks niisutav kreem).

2018. aastal väljastati Eestis hulgimüügist lastele mõeldud difteeria-teetanuse vaktsiini umbes 370 annust.

Difteeria, teetanuse vaktsiin täiskasvanutele (2 teatist)

• täiskasvanutel kirjeldati teadaolevaid reaktsioone: palavik, iiveldus, peavalu, nõrkus, süstekoha sügelus, punetus, turse ja tihkenemine. Üks isik sai samaaegselt puukentsefaliidi vaktsiini. Reaktsioonidest paraneti täielikult.

Terviseametile esitatud aruannete kohaselt väljastati 2018. a 28 838 difteeria-teetanuse vaktsiini annust.

Difteeria, teetanuse, läkaköha, kolmikvaktsiin (1 teatis)

• 15-aastasel noorukil tekkisid süstekoha valu, turse ja punetus, mis möödusid paikse raviga.

2018. aastal väljastati Eestis hulgimüügist 11 675 difteeria-teetanuse-läkaköha vaktsiini annust.

Difteeria, teetanuse, läkaköha, poliomüeliidi neljavalentne vaktsiin (14 teatist)

• Enamuses teatistes kirjeldati teadaolevaid kõrvaltoimeid: süstekoha valu, turse, punetus ja kuumus, jäsemevalu ja turse, lööve, sügelus, palavik, unisus, ärevus, rahutus, loidus, nutt. Üks isik sai samaaegselt puukentsefaliidi vaktsiini.
• Kahes teatises kirjeldati 8-aastastel lastel kõrvaltoimeid, mida tänastele teadmistele tuginedes ei ole neljavalentse vaktsiiniga seni seostatud: tugev alakõhuvalu (koos reide kiirguva valuga; laps paranes) ning tikid ja Gilles de la Tourette’i sündroom (esimesed nähud ilmnesid 2 aastat pärast vaktsineerimist).

Terviseametile esitatud aruannete kohaselt vaktsineeriti 2018. a neljavalentse vaktsiiniga 13 959 last.

Difteeria, teetanuse, läkaköha, poliomüeliidi, Haemophilus influenza B tüüp viievalentne vaktsiin (14 teatist)

• Kõigis teatistes kirjeldati teadaolevaid kõrvaltoimeid: süstekoha valu, turse, punetus ja kuumus, rahutus, kriiskav nutt, palavik, sügelus, nõgestõbi, palavikukrambid, isutus, oksendamine, unehäired.

Terviseametile esitatud aruannete kohaselt vaktsineeriti 2018. a viievalentse vaktsiiniga 25 593 last.

Difteeria, teetanuse, läkaköha, poliomüeliidi, Haemophilus influenza B tüüp, hepatiit B kuuevalentne vaktsiin (4 teatist)

• Teatistes kirjeldati teadaolevaid kõrvaltoimeid: unehäired, rahutus, kõhulahtisus, ajutine hingeldus, vähenenud aktiivsus, nutt ja nutuhood, loidus, isutus, nahalööve.
• Kahes teatises kirjeldati imikutel kõrvaltoimeid, mida tänastele teadmistele tuginedes ei ole kuuevalentse vaktsiiniga seni seostatud: 6-kuusel lapsel nahakuivus ja lööve 1-2 nädalat pärast vaktsineerimist (nähud kordusid igal vaktsineerimisel), motoorika ja aktiivsuse langus; 3-kuusel lapsel suur süljevool ja aeglasemad liigutused.
• Kolm last said samaaegselt rotaviiruse vaktsiini. Kõik lapsed paranesid täielikult.

Terviseamet on vaktsineerijatele ajavahemikus 1.01.2018 – 8.02.2019 väljastanud 34 000 annust kuuevalentse vaktsiini annust.

Gripivaktsiin (16 teatist)

• Kolmevalentse gripivaktsiini kasutamisel kirjeldati teadaolevat kõrvaltoimet: nõgestõbi, mis allus allergiavastasele ravile ning patsient paranes.
• Neljavalentse gripivaktsiini kasutamisel kirjeldati enamuses juhtudest teadaolevaid kõrvaltoimeid: süstekoha turse, sügelus, punetus, tihkenemine ja valu, lümfisõlmede põletik, lööve, nõgestõbi, pearinglus, peavalu, vererõhu tõus, iiveldus ja oksendamine, lihas- ja liigesvalud, palavik, nohu, häälekaotus.
• Neljavalentse gripivaktsiini kasutamisel kirjeldati kolmes teatises kõrvaltoimeid, mida tänastele teadmistele tuginedes ei ole gripivaktsiiniga seni seostatud: tasakaaluhäired, silmade kuivus, kaela kangus.

2018. aastal väljastati Eestis hulgimüügist 123 041 gripivaktsiini annust.

Puukentsefaliidi vaktsiin (3 teatist)

• Kahes teatises kirjeldati teadaolevaid kõrvaltoimeid: süstekoha valu, peavalu, pearinglus, uimasus, kaela kangus, lihasvalu, iiveldus, halb enesetunne, ja õhetus
• Ühes teatises kirjeldati kõrvaltoimeid, mida tänastele teadmistele tuginedes ei ole puukentsefaliidi vaktsiiniga seni seostatud: kuumahood, keeletundlikkuse häire.

2018. aastal väljastati Eestis hulgimüügist 90 677 puukentsefaliidi vaktsiini annust (sh 27 069 laste vaktsiini).

Inimese papilloomiviiruse vaktsiin (14 teatist)

• Enamuses teatistes kirjeldati teadaolevaid kõrvaltoimeid: süstekoha valu ja turse, lihasvalu, peavalu, alaselja valu, iiveldus, oksendamine, nõrkus, väsimus, jõuetus, unisus, värisemine, vererõhu tõus (psühhogeense reaktsiooni osana), pearinglus, minestamine, lümfisõlmede suurenemine ja valu.
• Kolmes teatises kirjeldati kõrvaltoimeid, mida tänastele teadmistele tuginedes ei ole inimese papilloomiviiruse vaktsiiniga seni seostatud: liigeste turse ja valu (põlved, randmed) ja tugevad lihasspasmid, valu silmades.

Terviseametile esitatud aruannete kohaselt vaktsineeriti 2018. a papilloomiviiruse vaktsiini ühe annusega 4743, kahe annusega 9021 ja kolme annusega 105 tütarlast.

Leetrite, mumpsi ja punetiste (MMR) kolmevalentne vaktsiin (5 teatist)

• Neljas teatistes kirjeldati teadaolevaid kõrvaltoimeid: palavik, lööve.
• Ühes teatises kirjeldati 13-aastasel tüdrukul kõrvaltoimet, mida tänastele teadmistele tuginedes ei ole MMR vaktsiiniga seni seostatud: pindmise näonärvi põletik (ühepoolne näohalvatus ehk Belli paralüüs), mis avaldus vaktsineerimisele järgmisel päeval. Patsient paranes täielikult paari kuuga.

Terviseametile esitatud aruannete kohaselt vaktsineeriti 2018. a MMR vaktsiiniga 13 351 inimest ja revaktsineeriti 11 867 inimest

Pneumokokkvaktsiin (1 teatis)

• 10 kuu vanusel lapsel tekkis palavik. See on teadaolev kõrvaltoime, laps paranes täielikult.

2018. aastal väljastati Eestis hulgimüügist 2028 pneumokokkvaktsiini annust (lisaks 192 annust pneumokokk- ja Haemophilus influenzae vaktsiini annust).

Kollapalaviku vaktsiin (1 teatis)

• 45-aastasel mehel tekkisid väsimus, liiges- ja lihasvalu, palavik, külmavärinad, nõrkus. Need on teadaolevad kõrvaltoimed.

2018. aastal väljastati Eestis hulgimüügist 1891 kollapalaviku vaktsiini annust.

Tuberkuloosi nõrgestatud elusvaktsiin (BCG) (1 teatis)

• 3 kuu vanusel lapsel tekkis lokaalne põletikuline infiltraat, haavandumine, põletikuline paapul. See on teadaolev kõrvaltoime. Laps oli teatamise hetkel paranemas.

Terviseametile esitatud aruannete kohaselt vaktsineeriti 2018. a tuberkuloosi vaktsiiniga 13 306 last.

2018 aastal väljastati Eestis hulgimüügist apteekidele ja haiglatele ligikaudu 458 768 vaktsiiniannust. Arvestades vaktsiinide kasutuse ulatust ja teatatud tõsiste kõrvaltoimete arvu, võib öelda, et vaktsiinid on väga ohutud ravimid. Nende kasutamisest saadav kasu (haiguse ärahoidmine) ületab kindlalt võimalikud ohud.

Vaktsineerimise järgselt võivad sageli tekkida paiksed nähud (turse, valu) ja kerge palavik, mis on normaalsed reaktsioonid ning mööduvad tavaliselt mõne päeva jooksul ilma spetsiifilise ravita. Vajadusel võib kasutada valu- ja palavikuvastaseid ravimeid (nt paratsetamool, ibuprofeen) ja paikseid vahendeid (nt külmakompress).

Rasestumisvastaste ravimite kõrvaltoimed 

2018. aastal saadeti Ravimiametile 25 teatist kontratseptiivide võimalike kõrvaltoimete kohta (neist üks duplikaat – st nii arst kui müügiloa hoidja teavitasid samast kõrvaltoimest).

Levonorgestreeli sisaldavad emakasisesed vahendid (17 teatist)

Tõsised kõrvaltoimed (8 teatist):

• Kuuel korral teatati ravimi ebaefektiivsusest: neljal korral rasedusest (neist kahel juhul lõppes rasedus spontaanabordiga), kahel korral emakavälisest rasedusest (ühel juhul oli vajalik munajuha kirurgiline eemaldamine, teisel juhul toimus iseeneslik abort)
• Ühel juhul teatati tugevast emakaverejooksust
• Ühel juhul teatati vahendi nihkumisest ja emaka perforatsioonist ning armistumisest

Mittetõsised kõrvaltoimed (9 teatist)

• Teatistes kirjeldati teadaolevaid kõrvaltoimeid: juuste väljalangemine, ripsmete ja kulmukarvade väljalangemine, vahendi väljalangemine, valu/tugev valu alakõhus, vaginaalne veritsus, emaka hüpertroofia, amenorröa, munasarjatsüst, ebamugavustunne kõhus
• Kahes teatises kirjeldati lisaks kõrvaltoimeid, mida tänastele teadmistele tuginedes ei ole levonogestreeliga seni seostatud: veenipõletik (flebiit), silma liigutushäire, fokusseerimisraskus

Levonorgestreeli sisaldav esmaabipill (1 teatis, mittetõsine)

• 1 juhul teatati allergilise lööbe, sügeluse ja hingamisraskuste tekkest, mis möödusid raviga.

Desogestreeli sisaldavad suukaudsed kontratseptiivid (3 teatist, mittetõsised)

• Teatistes kirjeldati teadaolevaid kõrvaltoimeid: kõriturse, lööve, sügelus, valu säärtes (nn veenivalu), surisemistunne jalasäärtes, kõhuvalu, peavalu, väsimus, depressiivne meeleolu, ebakorrapärane veritsus.
• Ühes teatises kirjeldati lisaks kõrvaltoimet, mida tänastele teadmistele tuginedes ei ole desogestreeliga seni seostatud: uimasus.

Etonogestreeli sisaldav nahaalune implantaat (2 teatist)

• Teatistes kirjeldati teadaolevaid kõrvaltoimeid: implantaadi nihkumine, närvikompressioon ja sellest tingitud sõrmede tuimus.

Gestodeeni ja etünüülöstradiooli sisaldav suukaudne kontratseptiiv (1 teatis, tõsine)

• 24-aastasel naisel tekkis 10 kuud pärast kontratseptiivi kasutamise alustamist isheemiline insult, mis vajas ravi. Patsient paranes.

Kontratseptiivide valikul tuleb alati kaaluda kasu ja riski suhet – vt (link 2018 avaldatud kontratseptiivide infole) Kombineeritud hormonaalsed kontratseptiivid – trombemboolia risk

2018. aastal müüdi Eestis hulgimüügi statistika andmetel hormonaalseid emakasiseseid vahendeid 8249 (st uued kasutajad). Teisi kontratseptiive (vaginaalsed, suukaudsed, transdermaalsed, implantaadid) kasutas hinnanguliselt 37 657 naist.

Kõrvaltoime teatised patsientidelt 

Patsiendi teatiste arv on aasta-aastalt suurenenud - 2018. a edastati 184 teatist.

• 93 teatist Ravimiametile (1 korral apteekri abiga)
• 91 teatist müügiloa hoidjale (kuuel korral apteekri abiga)

Patsiendid teatasid kõige rohkem vaktsiinide kasutamisel ilmnenud kõrvaltoimetest – 42 teatist (neist on pikemalt lõigus VAKTSIINIDE KÕRVALTOIMED). Järgnevad immuunsüsteemi mõjutavad ravimid (hulgiskleroosi ja psoriaasi raviks) – 32 teatist, antibakteriaalsed ravimid – 14 teatist, rasestumisvastased ravimid – 10, antidepressandid – 9, tromboosivastased ained – 7.

• Teatatud kõrvaltoimed on enamuses teadaolevad (st ravimiteabes kirjas). 38 teatises kirjeldati 57 kõrvaltoimet, mida seni ei ole ravimi või vaktsiiniga seostatud.
• 18 teatises kirjeldati 38 tõsist kõrvaltoimet, neist 3 teatises kirjeldati 4 kõrvaltoimet, mida seni ei ole kirjeldatud vastava ravimi või vaktsiiniga:
• kaks teatist vaktsiinide kohta (neist on pikemalt lõigus VAKTSIINIDE KÕRVALTOIMED)
• üks teatis tamsulosiini ja alfusosiini kasutamisel tekkinud nägemishäire ja katarakti (kae) tekkest 77-aastasel patsiendil, kellel lisaks esines kaasuvate haigustena silmahaigus (maakula degeneratsioon), kõrgvererõhutõbi, jäsemearteri aneurüsm, kõigi haiguste raviks kasutas teisi ravimeid.

Patsiendi saadetud kõrvaltoime teatiste väärtus on suurem, kui Ravimiamet saab küsida raviarstilt lisaandmeid ja meditsiinilist kinnitust, mis aitavad hinnata võimaliku kõrvaltoime ja ravimi vahelist seost. Seetõttu oleks hea, kui patsiendid annaksid Ravimiametile arsti kontaktid. Paraku on 184 teatisest meditsiiniline kinnitus vaid 42 teatisel (26%).

Meditsiinilise kinnituse puudumise põhjused on erinevad:

• patsient keeldus arsti kontakte andmast;
• patsient lubas arstiga ühendust võtta, kuid ei edastanud arsti nime;
• teatises kirjeldati teadaolevaid, sageli või väga sageli esinevaid kõrvaltoimeid, mis ei vajanud meditsiinilist kinnitust;
• patsiendi edastatud jätkuinfost selgus, et kaebuste näol oli tegemist muu haigestumisega, millel puudus seos ravimi/vaktsiiniga.

Häirivast kõrvaltoimest peab arstile rääkima, sest kõrvaltoime võib vajada ravi, ravimi annus vähendamist või ravim teisega asendamist. Tekkinud reaktsioon võib olla  uus haigusseisund,  mis võib omakorda vajada (teistsugust) ravi või ka täiesti omaette esinev kaasuv haigus. Patsiendil on seda raske endal hinnata. Omaalgatuslikku ravi katkestamist või annuse vähendamist tuleb vältida, sest nii võib põhihaigus süvendada, kui just ei ole tegemist ravimi kõrvaltoimega, mille puhul on pakendi infolehes soovitatud, et ravi tuleks katkestada ja kohe arstiga ühendust võtta.

Sõltumata meditsiinilise kinnituse saamisest edastatakse kõik kõrvaltoime teatised Euroopa kõrvaltoimete andmebaasi, mille puhul teatise saatjal on tekkinud kahtlus kõrvaltoime seosele ravimi või vaktsiiniga. Lisaks meie hindamisele hinnatakse teatisi Euroopas ühtselt juhtiva liikmesriigi eestvedamisel suure andmebaasi põhjal, võttes arvesse ka võimalikke statistilisi ohusignaale.

Euroopa andmebaasi teatatud kõrvaltoimeid saab igaüks ise vaadata: http://www.adrreports.eu/

Samas tuleb meeles pidada, et Euroopa andmebaas sisaldab kõiki teatatud võimalikke kõrvaltoimeid - nii neid, millel on (võimalik) seos ravimiga kui neid, millel seos puudub.

Kõrvaltoime oodatav testimise sagedus

Rahvusvahelise kogemuse põhjal tuleks seniteadmata kõrvaltoimete õigeaegseks avastamiseks saada iga-aastaselt 1 miljoni elaniku kohta vähemalt 200 kõrvaltoime teatist, neist 30% või enam peaksid olema võimaliku tõsise kõrvaltoime kohta ning enam kui 10% arstidest peaks teatama vähemalt ühest kõrvaltoimest. 2018. aastal oli Eesti kõrvaltoime teatiste arv 379 teatist/miljoni elaniku kohta ning tõsiste kõrvaltoimete osakaal 34,8%.

Hindame kõrgelt kõigi panust, kes on meile edastanud olulist infot võimalike kõrvaltoimete kohta.

Kuidas teatada kõrvaltoimest

Kõige lihtsam on kõrvaltoimest teatada Ravimiameti veebilehe kaudu täites elektroonilise teatise meie veebilehel, kus on eraldi vormid ja juhendid patsiendile ja arstile.
Kõrvaltoimest võib Ravimiametit teavitada ka e-kirja ([email protected]), posti (Nooruse 1, 50411 Tartu) või telefoni (7374 140) teel.

Täiendav teave:
e-post: [email protected]
telefon: 7 374 140

Ravimiametile laekus 2017. aastal 338 ravimi kõrvaltoime teatist, milles kirjeldati 1003 võimalikku kõrvaltoimet.

Joonis. Kõrvaltoime teatiste arv aastatel 1993 – 2017

Kes 2017. aastal teatisi saatsid?

Tervishoiutöötajad saatsid 230 teatist:

• 125 teatist Ravimiametile
• 98 teatist müügiloa hoidjale (neist 10 teatist organiseeritud ohutusandmete kogumise raames müügiloa saamise järgsetest uuringutest või programmidest)

Müügiloa hoidjad edastasid Ravimiametile 7 teatist meditsiinikirjanduses avaldatud juhtudest, kus kirjeldati kõrvaltoimeid ravimite kasutamisel Eestis.

Patsiendid saatsid 108 teatist:

• 72 teatist Ravimiametile (neljal korral apteekri abiga)
• 36 teatist müügiloa hoidjale (kahel korral apteekri abiga).

Kõrvaltoime teatised tervishoiutöötajatelt

Otse Ravimiametile saadetud teatised tervishoiutöötajatelt:

Kõrvaltoime tõsidus ja seos ravimi/vaktsiiniga 

* Ühes teatises kirjeldatakse sageli mitut kõrvaltoimet.

Tõsisteks kõrvaltoimeteks liigitakse järgmised reaktsioonid:

• ravimitest põhjustatud surmajuhtumid,
• eluohtlikud reaktsioonid ravimite manustamisel (termin „eluohtlik“ tähendab antud juhul seda, et reaktsiooni ajal oli patsiendi seisund eluohtlik, mitte et reaktsioon võiks hüpoteetiliselt olla eluohtlik, kui ta oleks tõsisem),
• püsivaid tervisehäireid tekitanud reaktsioonid ja kõrvaltoimed (sh invaliidsus),
• töövõimetust põhjustanud ravimite kõrvaltoimed,
• haiglaravi vajanud või seda pikendanud reaktsioonid ravimitele,
• haiguse kestust ja kulgu mõjutanud kõrvaltoimed,
• ravimite koostoimetest tingitud reaktsioonid,
• ravimitest põhjustatud väärarengud,
• ravimsõltuvuse teke,
• muud tõsised või meditsiiniliselt olulised reaktsioonid ravimitele.

Kõrvaltoime ja ravimi vaheline seos ja reaktsiooni kulg

Ravimiametile laekunud teatisi hinnati Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) kriteeriumidele vastavalt.

246 ravimi (v. a. vaktsiinid) kõrvaltoime teatisest 205 puhul oli seos ravimiga võimalik:

• 1 juhul hinnati seos ravimiga olevat kindel
• 57 puhul oli seos ravimiga tõenäoline
• 147 puhul oli seos ravimiga võimalik

Kõrvaltoimete kulg:

• 123 juhul paranesid patsiendid täielikult,
• 12 juhul olid teatamise/jätkuandmete esitamise ajal patsiendid paranemas,
• 3 juhul paranesid jääknähtudega (kontratseptiivide (ühel juhul emakasisese vahendi, teisel suukaudse kontratseptiivi) kasutamise ajal tekkinud emakaväline rasedus, kirurgiline ravi ning kõrvaltoime tüsistusena mittefunktsioneeriv munajuha; immunosupressantide kasutamisel infektsiooni tüsistusena alakõhus tekkinud  abstsess, mille dreneerimise järgselt jäi patsient kirurgi jälgimisele)
• 3 juhul ei olnud patsient teatamise/jätkuandmete esitamise ajal paranenud
• 56 juhul on reaktsiooni kulg teadmata
• 8 juhul lõppes surmaga

41 teatise puhul hinnati seos reaktsiooni ja ravimi vahel ebatõenäoliseks (nt põhjuseks võis olla põhihaigus, palju kaasuvaid riski- ja muid segavaid faktoreid), seos puudus või olid teatisel andmed puudulikud, mistõttu on need teatised edasisest kokkuvõttest välja jäetud. Kõik need teatised on samas edastatud Euroopa kõrvaltoimete andmebaasi ning need kaasatakse ravimi perioodilisse ohutusandmete hindamisse:

• 11 juhul paranesid patsiendid täielikult või olid teatamise/jätkuandmete esitamise ajal paranemas
• 21 juhul on kõrvaltoime kulg teadmata (esitatud andmed olid puudulikud, jätkuandmeid ei esitatud / ei saadud)
• 5 juhul ei olnud patsient teatamise ajal paranenud (jätkuandmed puuduvad)
• 2 juhul olid teatamise /jätkuandmete esitamise ajal patsiendid osaliselt paranenud
• 2 juhtu lõppes surmaga.

Vaktsiinide ja kõrvaltoime vahelist seost ja reaktsiooni kulgu vt allpool lõigus Vaktsiinide kõrvaltoimed.

Kõrvaltoimete liigitamine tõsiseks/mittetõsiseks:

286-st kõrvaltoime teatisest, mille puhul oli ravimi/vaktsiini ja kõrvaltoime vaheline seos kindel, tõenäoline või vähemalt võimalik, olid:

• 205 ravimitele, 81 teatist vaktsiinidele.
• 114 ravimi teatist sisaldas vähemalt ühte tõsist kõrvaltoimet (kokku kirjeldati 142 tõsist kõrvaltoimet)
• 37 vaktsiini teatist sisaldas vähemalt ühte tõsist kõrvaltoimet (kokku kirjeldati 73 tõsist kõrvaltoimet)

Ravimite tõsised kõrvaltoimed

Tähelepanu! Järgnevalt toodud võimalike kõrvaltoimete ja ravimite vahelise seose interpreteerimisel peab olema ettevaatlik, sest mainitud kõrvaltoimed ei pruugi olla ravimist tingitud ning nende andmete põhjal ei tohi erinevaid ravimeid omavahel võrrelda.

Kõrvaltoime teatises esitatud andmed ei pruugi olla piisavad reaktsiooni hindamiseks ja lõplike järelduste tegemiseks.

Ravimi kõrvaltoimetest teatamine sõltub paljudest teguritest, nt sellest, kui laialdaselt ravimit kasutatakse, kui pikaajaliselt on ravim juba kasutusel olnud, samuti meedia huvist ravimi vastu ja arstide suhtumisest teatiste saatmisse. Seetõttu kajastavad esitatud andmed ainult osa ravimi kasutamisel ilmnevatest kõrvaltoimetest ja ainult Eesti andmete alusel ei saa tuletada tegelikku kõrvaltoimete esinemissagedust. Esitatud üksikjuhtude põhjal ei saa ravimeid omavahel võrrelda ega põhjapanevaid järeldusi teha.

Surmaga lõppenud reaktsioonid 2017. aastal

8 korral teatati surmaga lõppenud reaktsioonidest, mille puhul seost ravimi ja surmani viinud reaktsioonide vahel hinnati tõenäoliseks või võimalikuks:

• 3 teatises kirjeldati immuunsüsteemi pärssivate kasvajavastaste ravimite kasutamisel surmani viinud reaktsioonidena sepsist ja hulgiorganpuudulikkust, interstitsiaalset kopsuhaigust.
• 3 teatises kirjeldati tromboosivastaseid ravimeid ja verejookse.
• 1 juhul antibiootikumide kasutamisel tekkinud südame rütmihäiretest, bradükardiast, QT-intervalli pikenemisest.
• 1 juhul valuvaigistite (paratsetamool ja ibuprofeeni) ja alkoholi kooskasutamist suitsiidi eesmärgil, surmani viinud reaktsioonideks maksapuudulikkus, hepatorenaalne sündroom, hingamispuudulikkus, hemorraagiline pneumoonia.

2 korral hinnati surmaga seos reaktsiooni ja ravimi vahel ebatõenäoliseks. Kõigil juhtudest oli tegemist raskes üldseisundis või tüsistunud raskete kaasuvate haigustega patsientidega, kelle raviks kasutati mitmeid tugevatoimelisi ravimeid. Kirjeldatud kõrvaltoimed on teadaolevad ja ravimiteabes kajastatud:

• Ühel juhul suri 54-aastane patsient pärast ajuinfarkti ja embolektoomiat tromboosivastase ravimi rivaroksabaani võtmise ajal lisandunud ajuverejooksu ja ajuturse tõttu. Patsiendil oli mitu kaasuvat haigust (kodade virvendus ja laperdus, hüperkolesteroleemia, hüpertooniatõbi, südame paispuudulikkus, lümfogranulomatoos jt), ta kasutas mitmeid ravimeid. Kuigi tromboosivastane ravim võib teadaolevalt verejooksude riski suurendada, ei saa antud juhul välistada ajuinfarkti ja embolektoomia tüsistust.
• Teisel juhul suri 81-aastane südamepuudulikkusega patsient selle raviks kasutatud angiotensiin II antagonistide kombinatsiooni (valsartaan ja sakubitriil) võtmise ajal. Patsient kasutas lisaks teisi südameravimeid. Teadaolevalt ei järginud patsient raviskeemi. Surma põhjus ja lahanguandmed ei ole teada. Seost ravimiga ei saa hinnata puudulike andmete tõttu.

Kõrvaltoimed ravimrühmade kaupa

Alljärgnev kokkuvõte on ravimite ja vaktsiinide kõrvaltoime teatiste kohta, mille puhul ravimi ja kõrvaltoime vaheline seos on hinnatud vähemalt võimalikuks.

Kui kahtlustatavaid ravimeid on rohkem kui üks, siis on tabelisse kantud peamise kahtlustatava ravimi ATC-kood.

Ravimite seniteadmata võimalikud kõrvaltoimed

Seniteadmata kõrvaltoimeteks liigitatakse sellised ravimi kasutamisel ilmnevad reaktsioonid, mida ei ole varem piisava sagedusega ilmnenud ning nende seos ravimiga ei ole kindel, mistõttu ei ole neid ka ravimiteabes (ravimi omaduste kokkuvõte/pakendi infoleht) kirjeldatud. Turuletuleku järgselt on eriline rõhk selliste kõrvaltoimete avastamisel. Kui mõnest reaktsioonist teatatakse sagedamini ja hinnangu tulemusel selgub, et reaktsiooni ja ravimi vahel on seos, siis see kõrvaltoime lisatakse ravimiteabesse.

Alljärgnevalt on toodud juhtude loetelu, mille puhul ravimi ja reaktsiooni tekke vahel esines vähemalt ajaline seos ja muud põhjused ei luba välistada seost ravimi ja reaktsiooni vahel. Mainitud reaktsioonid ei pruugi olla ravimist tingitud ning siintoodud andmete põhjal ei tohi ega saa erinevaid ravimeid omavahel võrrelda või anda hinnanguid nimetatud ravimitele.

Minoksidiil (alopeetsia ravim) ja kehakaalu tõus: 31-aastasel naisel suurenes minoksidiili nahalahuse kasutamisel kehakaal (3 nädala jooksul 5 kg). Patsient lõpetas ravimi kasutamise ning kuu aega hiljem küsitud lisateabe põhjal kehakaal endisele tasemele langenud ei ole. Teiste ravimite kasutamise kohta andmed puuduvad. Patsiendi teatis on meditsiinilise kinnituseta.

Naatriumlevotüroksiin (kilpnäärme haiguse ravim) ja mäluhäired: Endokrinoloogi teatis hüpotüreoosiga 40-aastasel meespatsiendil tekkinud mäluhäirete kohta naatriumlevotüroksiini (200 mcg 1 kord päevas) kasutamise ajal. Patsiendil esines kaasuvana hüpertooniatõbi (raviks valsartaan/hüdroklorotiasiid 160/25mg ja nebivolool 5 mg 1 kord päevas). Naatriumlevotüroksiini foonil tekkis patsiendil mäluhäire (unustamine). Ravimi katkestamise järgselt probleem taandus. Kilpnäärme funktsioonianalüüsid on ravimi kasutamise ajal normi piires, seega kompenseerimata hüpotüreoosiga seda kõrvaltoimet seostada ei saa. Patsient katkestas ravimi võtmise ise korduvalt mitmeks kuuks ja alustas uuesti. Iga kord tekkisid ravimi kasutamise ajal mäluhäired. Ravim asendati teise tootja naatriumlevotüroksiiniga ning kõrvaltoime kadus. Arvestades ajalist seost ja positiivset de- ja rechallenge andmeid (st kõrvaltoime kadus ravimi ärajätmisel, taastekkis ravi taasalustamisel), ei saa seost välistada. Mäluhäired on seniteadmata kõrvaltoime naatriumlevotüroksiinile.

Tsefuroksiim (antibiootikum) ja vererõhu tõus: 66-aastasele patsiendile määrati keskkõrvapõletiku raviks tsefuroksiimi (500 mg 2 korda päevas). Hüpertooniatõve tõttu kasutas regulaarselt telmisartaani, mille foonil oli vererõhk 128/85mmHg. Tsefuroksiimravi 1. päevast tekkis vererõhu tõus kuni 180/100 mmHg. 3ndal tsefuroksiimravi päeval lisati raviskeemi metoprolool (50 mg päevas) ning vererõhk normaliseerus ~1 nädala jooksul. Vererõhu tõus on tekkinud ka varasemalt tsefuroksiimi võtmisel, mis nõudis antibiootikumi vahetamist. Patsient paranes kõrvaltoimest täielikult. Vererõhu tõus on seniteadmata kõrvaltoime tsefuroksiimile, mille seost ei saa välistada, arvestades positiivset de- ja rechallenge andmeid (kõrvaltoime kadus ravimi ärajätmisel, taastekkis ravi taasalustamisel). Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVAd, nt ibuprofeen) võivad vähendada telmisartaani toimet (seega põhjustada vererõhu tõusu), kuid MSPVA kasutamise kohta keskkõrvapõletiku vaevuste leevendamiseks teave puudub. Tsefuroksiimil ja telmisartaanil ei ole koostoimeid teada, samuti ei ole vererõhu tõus tsefuroksiimile teadaolevaks kõrvaltoimeks. Samas kui teisi põhjuseid ei ilmne, on ajalise kriteeriumi ja korduva kõrvaltoime tekke tõttu seos võimalik.

Klaritromütsiin (antibiootikum) ja luksumine: 23-aastasel naisel tekkisid klaritromütsiini võtmise 3ndal päeval pikad luksumishood mitu korda päevas. Pärast ravikuuri lõpetamist luksumine kadus. Luksumine ei ole klaritromütsiinile teadaolev kõrvaltoime. Allergiaid patsiendil ei esine. Andmed teiste haiguste ja ravimite kasutamise kohta puuduvad. Ajalise seose tõttu ei saa seost ravimi ja reaktsiooni vahel välistada. Teatis on meditsiinilise kinnituseta.

Piperatsilliin/tasobaktaam ja nägemis- ning kuulmishallutsinatsioonid: 31-aastasel meespatsiendil tekkisid piperatsilliini/tasobaktaami (4000/500 mg x 3 intravenoosselt) kasutamisel täpsustamata bakteriaalse infektsiooni raviks, nägemis- ja kuulmishallutsinatsioonid. Lisaks sai patsient tugeva valu tõttu kõhus ja alaseljas esomeprasooli, paratsetamooli ja ketoprofeeni. Patsiendil on anamneesis äge korduv alkohoolne pankreatiit. Piperatsilliin/tasobaktaami ravi alustamise päevale järgneval ööl tekkisid patsiendil nägemis- ja kuulmishallutsinatsioonid. Ravi piperatsilliini/tasobaktaami, esomeprasooli ja ketoprofeeniga lõpetati. Hallutsinatsioonide raviks kasutati zopiklooni, kvetiapiini ja diasepaami. Patsient paranes kõrvaltoimest täielikult. Lumbaalpunktsioon ja aju kompuutertomograafia olid koldeleiuta, mis välistasid primaarse neuroinfektsiooni; maksa-neerupuudulikkust patsiendil ei esinenud; alkoholi tarvitamine deliiriumi põhjustajana oli ajaliselt ebatõenäoline. Hallutsinatsioonid ei ole piperatsilliini/tasobaktaami teadaolev kõrvaltoime, kuid on teadaolev kõrvaltoime esomeprasoolile. Antibiootikumi vahetamisel hallutsinatsioonid kadusid.

Rituksimab (kasvajavastane ravim) ja iridotsükliit (silma soonkesta põletik): Rituksimabi kasutamisel süsteemse erütematoosluupuse raviks (registreerimata näidustusel) tekkis 16-aastasel patsiendil iridotsükliit. Arst seostab iridotsükliiti nii ravimi kui põhihaigusega (silmade haaratus on juveniilse luupuse korral väga harv, iridotsükliit võis olla autoimmuunse geneesiga, tuvastati antikehad). Paranemine iridotsükliidist ei ole teada. Seost ravimiga ei saa täiesti välistada, kuid alternatiivseteks põhjusteks on põhihaigus ise (millega võib kaasneda iridotsükliit) ning eelnevalt esinenud antikehad. Infektsioosne etioloogia ei selgu, kuigi rituksimab võib põhjustada infektsioosseid kõrvaltoimeid.

Alfa-2a-peginterferoon (immunostimulaator) ja seksuaalfunktsiooni häire: 39-aastasel patsiendil tekkis B-hepatiidi raviks kasutatud alfa-2a-peginterferoon kasutamise ajal seksuaalfunktsiooni häire. Pärast 5 süsti tekkisid patsiendil potentsihäired. Teisi ravimeid patsient samal ajal ei tarvitanud, varem seksuaalfunktsiooni häireid ei esinenud. Ei ole teada, kas ravi jätkus ning kõrvaltoime möödus. Potentsihäire ei ole alfa-2a-peginterferooni teadaolev kõrvaltoime. Ajalise seose tõttu ning teiste võimalike põhjuste puudumise tõttu ei saa põhjuslikku seost välistada.

Lidokaiin (lokaalanesteetikum) ja nahanekroos: 29-aastasele patsiendile süstiti nahabiopsia teostamiseks nahasiseselt 0,3 ml lidokaiini. Nahabiopsia tehti liigeshaaratusega psoriaasi bioloogilise ravi alustamiseks. Kaasuvalt sai patsient metotreksaati ja foolhapet. Muid kaasuvaid haigusi ei esinenud. 3ndal päeval tekkis nahanekroos suurusega 1,5 cm. Nahanekroos paranes 4 kuuga. Seost ravimiga ei saa välistada, kuigi alternatiivse põhjusena tulevad arvesse nahabiopsia protseduur ja immunosupressandi samaaegne kasutamine.

Vaktsiinide kasutamisel kirjeldatud kahest seniteadmata (ravimiteabes kirjeldamata) kõrvaltoimest vt allpool.

Vaktsiinide kõrvaltoimed

2017. aastal saadeti Ravimiametile 92 teatist vaktsiinide võimalike kõrvaltoimete kohta.

Kõrvaltoime ja vaktsiini vaheline seos ja reaktsiooni kulg:

92 vaktsiini kõrvaltoime teatisest

81 puhul oli seos vaktsiiniga vähemalt võimalik:

• 50 puhul oli seos vaktsiiniga tõenäoline
• 31 puhul oli seos vaktsiiniga võimalik

Kõrvaltoimete, mille puhul on seos vaktsiiniga vähemalt võimalik, kulg:

• 78 juhul paranesid vaktsineeritud täielikult,
• 1 juhul oli teatamise/jätkuandmete esitamise ajal vaktsineeritu paranemas (tuberkuloosi nõrgestatud elusvakstiin – vt allpool täpsemalt),
• 1 juhul paranes vaktsineeritu jääknähtudega (tuberkuloosi nõrgestatud elusvaktsiin - vt allpool täpsemalt)
• 1 juhul ei olnud vaktsineeritu teatamise/jätkuandmete esitamise ajal paranenud (puukentsefaliidi inaktiveeritud vaktsiin - vt allpool täpsemalt)

81 teatisest 37 teatises kirjeldati tõsiseid reaktsioone.

11 teatise puhul hinnati seos reaktsiooni ja vaktsiini vahel ebatõenäoliseks (nt põhjuseks võis olla põhihaigus, palju kaasuvaid riski- ja muid segavaid faktoreid), seos puudus või olid teatisel andmed puudulikud, mistõttu on need teatised edasisest kokkuvõttest välja jäetud. Kõik need teatised on samas edastatud Euroopa kõrvaltoimete andmebaasi ning need kaasatakse ravimi perioodilisse ohutusandmete hindamisse:

• 8 juhul paranesid vaktsineeritud täielikult või olid teatamise/jätkuandmete esitamise ajal paranemas
• 2 juhul olid vaktsineeritud jätkuandmete ajaks paranenud osaliselt (gripivaktsiin ja papilloomiviiruse vaktsiin)
• 1 juhul on kõrvaltoime kulg teadmata (esitatud andmed olid puudulikud, jätkuandmeid ei esitatud / ei saadud) (gripivaktsiin)

2017. aastal väljastati Eestis hulgimüügist apteekidele ja haiglatele ligikaudu 404 642 vaktsiiniannust. Arvestades vaktsiinide kasutuse ulatust ja teatatud tõsiste kõrvaltoimete arvu, võib öelda, et vaktsiinid on väga ohutud ravimid. Nende kasutamisest saadav kasu (haiguse ärahoidmine) ületab kindlalt võimalikud ohud.

Vaktsineerimise järgselt võivad sageli tekkida paiksed nähud (turse, valu) ja kerge palavik, mis on normaalsed reaktsioonid ning mööduvad tavaliselt mõne päeva jooksul ilma spetsiifilise ravita. Vajadusel võib kasutada valu- ja palavikuvastaseid ravimeid (nt paratsetamool, ibuprofeen) ja paikseid vahendeid (nt külmakompress).

81 teatises (seos vaktsiiniga vähemalt võimalik) kirjeldatud kõrvaltoimete ülevaade:

Immuniseerimiskava vaktsiinid lastel

Rotaviiruse nõrgestatud elusvaktsiin (31 teatist, 24 tõsised) – kõik lapsed paranesid täielikult.

• 23 teatist rotaviiruse elusvaktsiini ebaefektiivsuse kohta (rotaviirus gastroenteriidi teke) pärast vaktsineerimist. Neist 7 teatist arstidelt ja 16 teatist nakkushaiguste infosüsteemist, mis Ravimiamet kogus koostöös Terviseametiga ning küsis iga üksikjuhu kohta lisateavet vaktsiini manustanud arstidelt. Vaktsiini ebaefektiivsust loetakse tõsiseks kõrvaltoimeks, millest tuleb teatada.
• ülejäänud 8 teatisest oli vaid 1 tõsine (lapsel tekkis pärast vaktsineerimist kahvatus, reaktsiooni puudumine, teadvuskaotus, hüpotoonia; laps paranes minuti jooksul). 7 teatises kirjeldati mittetõsiseid reaktsioone (kõhulahtisus, nutt, kõhukoolikud, ärritus, rooja värvi muutus, palavik, söögiisu langus jt).

2017. aastal väljastati Eestis hulgimüügist ligikaudu 27 549 rotaviiruse vaktsiini annust.

Difteeria, teetanuse, läkaköha, poliomüeliidi, Haemophilus influenza B tüüp 5-valentne vaktsiin (16 teatist, 2 tõsised) – kõik lapsed paranesid täielikult.

• 2 tõsiseks hinnatud juhul tekkisid palavik, süstekoha laialdane turse, valu ja punetus, mis vajasid haiglaravi.
• 14 juhul kirjeldati mittetõsiseid reaktsioone: pisaravool (seniteadmata), palavik, turse, valu, punetus, rahutus, rahutu uni, seedehäired, süstekoha pigmentatsioon, nutt.

2017. aastal väljastati Eestis hulgimüügist ligikaudu 51 700 nimetatud vaktsiini annust.

Difteeria, teetanuse, läkaköha, poliomüeliidi nelikvaktsiin (7 teatist, 1 tõsine) - kõik lapsed paranesid täielikult

• 1 tõsiseks hinnatud juhul tekkis lapsel psühhogeenne reaktsioon (kollaps umbes 30 sekundit, kerged lihastõmblused ülajäsemetes).
• 6 juhul kirjeldati mittetõsiseid kõrvaltoimeid: süstekoha reaktsioonid (valu, punetus, kuumatunne, turse), palavik, nutt, loidus.

2017. aastal väljastati Eestis hulgimüügist ligikaudu 16 394 nimetatud vaktsiini annust.

Difteeria, teetanuse, läkaköha (DTP) kolmikvaktsiin (2 teatist) - mõlemad lapsed paranesid täielikult

• 2 teatises kirjeldati mittetõsiseid kõrvaltoimeid: peavalu, iiveldus, nõrkus, süstekoha reaktsioonid (õlavarre valu, turse), lihasvalu, liigesvalu ja-krambid, kurguvalu.

2017. aastal väljastati Eestis hulgimüügist ligikaudu 12 858 DTP vaktsiini annust.

Leetrite, mumpsi ja punetiste (MMR) kolmikvaktsiin (4 teatist)

• 4 teatises kirjeldati mittetõsiseid kõrvaltoimeid: neutropeenia (seniteadmata), palavik, lööve.

2017. aastal väljastati Eestis hulgimüügist ligikaudu 28 688 MMR vaktsiini annust.

Tuberkuloosi nõrgestatud elusvaktsiin (BCG) (2 teatist, tõsised) – mõlemad lapsed on paranemas, ravi jätkub

• 2-kuusel lapsel tekkis BCG üldinfektsioon ja lokaalne lümfisõlmede suurenemine ning abstsess, maksa ja põrna suurenemine, BCG protsessist tingitud silma eeskambri liited. Laps vajas haiglaravi (tuberkuloosivastane ravi, abstsessi kirurgiline eemaldamine, hilisemas etapis laserteraapia). Laps sai tuberkuloosivaktsiini 2. elupäeval. Pärast BCG üldinfektsiooni teket diagnoositi lapsel umbes 3 kuu vanuses kaasuvana kaasasündinud interferoon Y retseptori osaline puudulikkus (immuunpuudulikkuse seisund), mis soodustas elusvaktsiini kasutamisel üldinfektsiooni teket.
• 4-aastasel lapsel diagnoositi kahepoolne kopsupõletik (BCG infektsioon), mis vajas tuberkuloosivastast ravi. Laps sai tuberkuloosivaktsiini 3. elupäeval. 3 aasta vanuselt diagnoositi krooniline granulomatoostõbi ning kompuuteruuringul kopsus pneumoonia leid, mis ei allunud tavaravile antibiootikumidega ega seenevastasele ravile. 4 aasta vanuselt diagnoositi immuunpuudulikkus. Tuberkuloosivastase raviga lapse seisund stabiliseerus.

2017. aastal väljastati Eestis hulgimüügist ligikaudu 22 800 tuberkuloosivaktsiini annust.

Muud vaktsiinid

Gripivaktsiin (13 teatist, 4 tõsised) – kõik isikud paranesid täielikult

• 4 teatises kirjeldati tõsiseid kõrvaltoimeid: vaktsiini ebaefektiivsus (haigestumine grippi); vaktsiini arvatav ebaefektiivsus (laboratoorselt kinnitamata, kuid kontakt gripihaigega); Belli paralüüs (parema näopoole halvatus); laialdane nahapunetus, liigne higistamine, vererõhu tõus, tahhükardia, palavik, tugev peavalu, minestamise tunne.
• 9 teatises kirjeldati mittetõsiseid kõrvaltoimeid: süstekoha reaktsioonid, vappekülm, palavik, silmade valu, nõrkus, suurenenud lümfisõlm, lihas- ja liigesvalu, peavalu, kurguvalu, nohu jt üldreaktsioonid.

2017. aastal väljastati Eestis hulgimüügist apteekidele 77 548 gripivaktsiini annust.

Tuulerõugete nõrgestatud elusvaktsiin (2 teatist, tõsised), mõlemad lapsed paranesid täielikult

• 2 juhul teatati vaktsiini ebaefektiivsusest - tekkis tüsistusteta tuulerõugete infektsioon.

2017. aastal väljastati Eestis hulgimüügist ligikaudu 1389 tuulerõugete vaktsiini annust.

Puukentsefaliidi inaktiveeritud vaktsiin (4 teatist, 2 tõsised), 3 juhtu paranes täielikult, vaktsiini ebaefektiivsusest tingitud puukentsefaliiti nakatunud patsient ei olnud teatamise ja jätkuandmete küsimise ajal veel paranenud.

• 1 juhul teatati vaktsiini ebaefektiivsusest - tekkis puukentsefaliit.
• 1 juhul teatati tõsise kõrvaltoimena neuroloogilistest häiretest (peavalu, lihasfastsikulatsioonid kestusega 3-4 nädalat).
• 2 teatises kirjeldati mittetõsiste reaktsioonidena valus süstekohas, pearinglust, peavalu, iiveldust, palavikku.

2017. aastal väljastati Eestis hulgimüügist ligikaudu 62 701 puukentsefaliidi vaktsiini annust.

11 teatises kirjeldatud reaktsiooni ja vaktsiini vahelist seos oli ebatõenäoline:

4 juhul ei olnud võimalik vaktsiini ja reaktsiooni vahelist seost hinnata.

• 3 teatist (tõsised) gripivaktsiini manustamise järel grippi haigestunud täiskasvanute kohta (teadmata on vaktsineerimise ja grippi haigestumise aeg; kahel juhul kasutati kolmevalentset vaktsiini, ühel juhul vaktsiin teadmata). Vaktsiinid ei ole kunagi 100% efektiivsed, lisaks võib haigestumine toimuda enne, kui organismis on tekkinud piisav immuunvastus
• neljandas teatises kirjeldab lapse ema difteeria, teetanuse, läkaköha, poliomüeliidi, Haemophilus influenza B tüüp vaktsiini (riiklikku immuniseerimiskavasse kuuluv vaktsiin) kasutamise järgselt 6-kuusel lapsel tekkinud tasakaaluhäireid, loidust, arengulist seisu, virilat meeleolu, atoopilist dermatiiti (mittetõsised kõrvaltoimed). Lapsevanema sõnul paranes laps hiina meditsiini tulemusel; vanem keeldus Ravimiametile arsti andmeid andmast, seetõttu ei ole võimalik saada täiendavat infot ning puudub meditsiiniline kinnitus.

7 juhul on seos hinnatud kahtlaseks või mitteseotuks. Teatistes kirjeldatud kõrvaltoimetest paranesid patsiendid täielikult või osaliselt. Kahtlustatavate vaktsiinidena on 2 juhul nimetatud gripivaktsiine, 2 juhul viievalentset difteeria, teetanuse, läkaköha, poliomüeliidi, Haemophilus influenza B tüüp vaktsiini, 1 juhul kolmevalentset difteeria, teetanuse, läkaköha vaktsiini, 1 juhul leetrite, mumpsi ja punetiste vaktsiini ja 1 juhul inimese papilloomiviiruse vaktsiini.

• papilloomiviiruse vaktsiini teatises kirjeldatakse 39-aastasel naisel valusid ja nõrkustunnet, tasakaaluhäiret, silmade ja suukuivust, uimasust ja väsimust, silmade kuivust, seedehäireid jms.
• difteeria, teetanuse, läkaköha , poliomüeliidi vaktsiini kasutamisel 7-aastasel lapsel kirjeldati teadvuskaoga toonilise krambihoo teket 20 minutit pärast vaktsineerimist. EEG uuringul leiti epileptiline aktiivsus ning tegemist võib olla epilepsia avaldumise kokkulangevusega vaktsineerimisega.

Rasestumisvastaste ravimite kõrvaltoimed 

2017. aastal saadeti Ravimiametile 36 teatist kontratseptiivide võimalike kõrvaltoimete kohta, neist 30 puhul hinnati seos ravimi ja reaktsiooni vahel võimalikuks.

17 juhul teatati rasedusest (8 juhul emakavälisest rasedusest) ravimi võtmise/vahendi kasutamise ajal:

• 15 teatist edastati emakasiseste rasestumisvastaste vahendite kohta,
• 1 teatis dienogesti ja etünüülöstradiooli sisaldava suukaudse kontratseptiivi
• 1 teatis hädaabi kontratseptiivi kasutamisel.

3 juhul teatati emakasisese vahendi kasutamise ajal tekkinud emaka perforatsioonist ja 1 teatis verejooksust (teadaolevad kõrvaltoimed).

Trombembooliast teatati 2 korda: gestodeen/etünüülöstradiooli ja norelgestromiin/etünüülöstradiooli suukaudse kontratseptiivi kasutamisel. Mõlemad patsiendid paranesid haiglaravil.

Mõlema kombinatsiooni puhul on teadaolevalt suurem risk venoosse trombemboolia tekkeks: naistest, kes kasutavad norelgestromiini sisaldavat kontratseptiivi, on venoosse trombemboolia tekkerisk aastas umbes 6-12 naisel 10000st ning naistest, kes kasutavad gestodeeni sisaldavat kontratseptiivi, on venoosse trombemboolia tekkerisk aastas umbes 9-12 naisel 10000st.

Kontratseptiivide valikul tuleb alati kaaluda kasu ja riski suhet – vt lisaks siit.

2017. aastal müüdi Eestis hulgimüügi statistika andmetel hormonaalseid intrauteriinseid vahendeid 7466 (st uued kasutajad). Teisi kontratseptiive (vaginaalsed, suukaudsed, transdermaalsed, implantaat) kasutas hinnanguliselt 37 527 naist.

Kõrvaltoime teatised patsientidelt 

Patsiendi teatiste arv on aasta-aastalt suurenenud - 2017. a edastati 108 teatist.

Joonis. Patsientide poolt esitatud kõrvaltoime teatiste arv aastatel 2007 – 2017

• 72 teatist Ravimiametile (neljal korral apteekri abiga)
• 36 teatist müügiloa hoidjale (kahel korral apteekri abiga).

Tõsisest kõrvaltoimest teatati 26 korral. Teatatud kõrvaltoimed on enamuses teadaolevad (st ravimiteabes kirjas), 5 kõrvaltoimet on seniteadmata (neist üks tõsine).

Patsiendid teatasid kõige rohkem vaktsiinide kasutamisel ilmnenud kõrvaltoimetest – 27 teatist (neist on pikemalt lõigus "Vaktsiinide kõrvaltoimed"). Järgnevad rasestumisvastased ravimid ja vahendid – 13 teatist (vt lähemalt lõiku "Rasestumisvastaste ravimite kõrvaltoimed"), immuunsüsteemi pärssijad ja stimuleerijad – 10 teatist, antibiootikumid – 8 teatist.

Patsiendi saadetud kõrvaltoime teatiste väärtus on suurem, kui Ravimiamet saab küsida raviarstilt lisaandmeid ja meditsiinilist kinnitust, mis aitavad hinnata võimaliku kõrvaltoime ja ravimi vahelist seost. Seetõttu oleks hea, kui patsiendid annaksid Ravimiametile arsti kontaktid. Paraku on 108 teatisest meditsiiniline kinnitus vaid 18 teatisel (15 teatist saadetud Ravimiametile, 3 müügiloa hoidjale). Ravimiametile patsientide poolt saadetud 6 tõsist kõrvaltoimet sisaldanud teatisest saime meditsiinilise kinnituse 5 juhul ning 1 juhul patsient keeldus arsti kontakte andmast.

Meditsiinilise kinnituse puudumise põhjused on erinevad:

• patsient keeldus arsti kontakte andmast;
• patsient lubas arstiga ühendust võtta, kuid ei edastanud arsti nime;
• teatises kirjeldati teadaolevaid, sageli või väga sageli esinevaid kõrvaltoimeid, mis ei vajanud meditsiinilist kinnitust;
• patsiendi edastatud jätkuinfost selgus, et kaebuste näol oli tegemist muu haigestumisega, millel puudus seos ravimi/vaktsiiniga.

Häirivast kõrvaltoimest peab arstile rääkima, sest kõrvaltoime võib vajada ravi, ravimi annus vähendamist või ravim teisega asendamist. Tekkinud reaktsioon võib olla  uus haigusseisund,  mis võib omakorda vajada (teistsugust) ravi või ka täiesti omaette esinev kaasuv haigus. Patsiendil on seda raske endal hinnata. Omaalgatuslikku ravi katkestamist või annuse vähendamist tuleb vältida, sest nii võib põhihaigus süvendada, kui just ei ole tegemist ravimi kõrvaltoimega, mille puhul on pakendi infolehes soovitatud, et ravi tuleks katkestada ja kohe arstiga ühendust võtta.

Kõrvaltoimete oodatav testimise sagedus 

Rahvusvahelise kogemuse põhjal tuleks seniteadmata kõrvaltoimete õigeaegseks avastamiseks saada iga-aastaselt 1 miljoni elaniku kohta vähemalt 200 kõrvaltoime teatist, neist 30% või enam peaksid olema võimaliku tõsise kõrvaltoime kohta ning enam kui 10% arstidest peaks teatama vähemalt ühest kõrvaltoimest. 2017. aastal oli Eesti kõrvaltoime teatiste arv 256 teatist/miljoni elaniku kohta ning tõsiste kõrvaltoimete osakaal on 55,6%. Seega oleme saavutanud Maailma Terviseorganisatsiooni poolt soovitatud teatamise sageduse ja mustri.

Hindame kõrgelt kõigi panust, kes on meile edastanud olulist infot võimalike kõrvaltoimete kohta.

Kuidas teatada kõrvaltoimest

Kõige lihtsam on kõrvaltoimest teatada Ravimiameti veebilehe kaudu täites elektroonilise teatise meie veebilehel, kus on eraldi vormid ja juhendid patsiendile ja arstile.
Kõrvaltoimest võib Ravimiametit teavitada ka e-kirja ([email protected]), posti (Nooruse 1, 50411 Tartu) või telefoni (7374 140) teel.

Täiendav teave:
e-post: [email protected]
telefon: 7 374 140

Ravimiametile laekus 2016. aastal  257 ravimi kõrvaltoime teatist, milles kirjeldati 779 võimalikku kõrvaltoimet.

Joonis 1. Kõrvaltoime teatiste arv aastate lõikes

Kes 2016. aastal teatisi saatsid? 

Tervishoiutöötajad saatsid 202 teatist; neist 101 Ravimiametile ja 101 müügiloa hoidjale.

Patsiendid saatsid 55 teatist; Ravimiametile 43 teatist , müügiloa hoidjale 12 teatist.

Patsientide vanuseline jaotumine 

Patsientide, kellel kõrvaltoime esinemist kahtlustati, vanuseline jaotumine on ära toodud järgnevas tabelis.

Kõrvaltoime teatised tervishoiutöötajatelt

Otse Ravimiametile teatasid kõrvaltoimetest 88 arsti, 3 kooliõde, 2 pereõde, 3 haiglaproviisorit, 4 meditsiiniõde ja 1 ämmaemand.

Tervishoiuasutustest ja koolidest 101 teatist:

Kõrvaltoimete tõsidus ja seos ravimiga 

 *Ühes teatises kirjeldatakse sageli mitut kõrvaltoimet.

Tõsisteks kõrvaltoimeteks liigitakse järgmised reaktsioonid:

• ravimitest põhjustatud surmajuhtumid,
• eluohtlikud reaktsioonid ravimite manustamisel (termin „eluohtlik“ tähendab antud juhul seda, et reaktsiooni ajal oli patsiendi seisund eluohtlik, mitte et reaktsioon võiks hüpoteetiliselt olla eluohtlik, kui ta oleks tõsisem),
• püsivaid tervisehäireid tekitanud reaktsioonid ja kõrvaltoimed (sh invaliidsus),
• töövõimetust põhjustanud ravimite kõrvaltoimed,
• haiglaravi vajanud või seda pikendanud reaktsioonid ravimitele,
• haiguse kestust ja kulgu mõjutanud kõrvaltoimed,
• ravimite koostoimetest tingitud reaktsioonid,
• ravimitest põhjustatud väärarengud,
• ravimsõltuvuse teke,
• muud tõsised või meditsiiniliselt olulised reaktsioonid ravimitele.

Kõrvaltoime ja ravimi vaheline seos

Ravimiametile laekunud teatisi hinnati Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) kriteeriumidele* vastavalt (loe täpsemalt siit). 257 teatisest 225 puhul oli seos ravimiga võimalik:

• 2 juhul oli seos ravimiga kindel
• 80 puhul oli seos ravimiga tõenäoline
• 143 puhul oli seos ravimiga võimalik

Ülejäänud 32 teatise puhul oli seos ravimiga ebatõenäoline, seos puudus või olid teatisel andmed puudulikud, mistõttu on need teatised edasisest kokkuvõttest välja jäetud:

• 2 juhul oli seos ravimiga ebatõenäoline;  
• 15 juhul ei olnud juhtum ravimiga seotud;
• 14 juhul ei saanud juhtumit hinnata, sest puudus seose hindamiseks vajalik minimaalne teave ja
• 1 juhul ei kaasnenud ravimi kasutamisega raseduse ajal emal ega vastsündinul kõrvaltoimet.  

17 teatisest, mille puhul seos reaktsiooni ja ravimi vahel on hinnatud ebatõenäoliseks või mitteseotuks, on 10 teatises kirjeldatud ühte või enamat tõsist kõrvaltoimet. 3 teatises kirjeldati surmaga lõppenud juhte. Surmaga lõppenud juhtude puhul oli tegemist pahaloomulise kasvaja progresseerumise juhtudega.

Nende juhtude korral esinesid teised riskifaktorid ja kaasuvad haigused või olid andmed puudulikud, et teatise põhjal seost adekvaatselt hinnata.

Kõrvaltoimete liigitamine tõsiseks/mittetõsiseks:

225-st kõrvaltoime teatisest, mille puhul oli ravimi ja kõrvaltoime vaheline seos kindel, tõenäoline või vähemalt võimalik, sisaldasid:

144 teatist tõsist kõrvaltoimet (64%), neist 138 teatist ravimitele ja 6 vaktsiinidele;

81 teatises (36%) kirjeldati mittetõsiseid kõrvaltoimeid (49 teatist ravimitele ja 32 vaktsiinidele).

Ravimite tõsised kõrvaltoimed

Tähelepanu! järgnevalt toodud võimalike kõrvaltoimete ja ravimite vahelise seose interpreteerimisel peab olema ettevaatlik, sest mainitud kõrvaltoimed ei pruugi olla ravimist tingitud ning nende andmete põhjal ei tohi erinevaid ravimeid omavahel võrrelda.

Kõrvaltoime teatises esitatud andmed ei pruugi olla piisavad reaktsiooni hindamiseks ja lõplike järelduste tegemiseks.

Ravimi kõrvaltoimetest teatamine sõltub paljudest teguritest, nt sellest, kui laialdaselt ravimit kasutatakse, kui pikaajaliselt on ravim juba kasutusel olnud, samuti meedia huvist ravimi vastu ja arstide suhtumisest teatiste saatmisse. Seetõttu kajastavad esitatud andmed ainult osa ravimi kasutamisel ilmnevatest kõrvaltoimetest ja ainult Eesti andmete alusel ei saa tuletada tegelikku kõrvaltoimete esinemissagedust. Esitatud üksikjuhtude põhjal ei saa ravimeid omavahel võrrelda ega põhjapanevaid järeldusi teha.

Surmaga lõppenud reaktsioonid, mille puhul seost ravimi ja reaktsiooni vahel ei saa välistada

2016 a. teatati 16 korral surmaga lõppenud reaktsioonidest, mille puhul seost ravimi ja reaktsiooni vahel ei saa välistada. Kõigil juhtudest oli tegemist raskes üldseisundis või tüsistunud raskete kaasuvate haigustega patsientidega, kelle raviks kasutati mitmeid tugevatoimelisi ravimeid.

Eraldi võib välja tuua 5 teatist, mis olid seotud tromboosivastaste ainete rühma kuuluvate ravimitega (dabigatraan, naatriumenoksapariin, rivaroksabaan, apiksabaan), surma põhjusena on toodud erineva paikmega verejooksud, mis on teadaolevad kõrvaltoimed selle rühma ravimitele. Üks teatis oli seotud antipsühhootiliste ainete ja soole motoorikat kiirendavate ainete kooskasutamisega (haloperidool, kvetiapiin, metoprolool), surma põhjusena on toodud maliigne neuroleptiline sündroom, mis on kõigile nimetatud ravimitele teadaolev harvaesinev kõrvaltoime.

Kõrvaltoimed ravimrühmade kaupa

Alljärgnev kokkuvõte on ravimite ja vaktsiinide kõrvaltoime teatiste kohta, mille puhul ravimi ja kõrvaltoime vaheline seos on hinnatud vähemalt võimalikuks.

^a kahe või enama ravimrühma kombinatsioon (nt B01 + M01) tähendab seda, et kõrvaltoime teatis(tes) on reaktsiooni seostatud enam kui ühe ravimiga.

Ravimite seniteadmata võimalikud kõrvaltoimed

Seniteadmata kõrvaltoimeteks liigitatakse sellised ravimi kasutamisel ilmnevad reaktsioonid, mida ei ole varem piisava sagedusega ilmnenud ning nende seos ravimiga ei ole kindel, mistõttu ei ole neid ka ravimiteabes (ravimi omaduste kokkuvõte/pakendi infoleht) kirjeldatud. Turuletuleku järgselt on eriline rõhk selliste kõrvaltoimete avastamisel. Kui mõnest reaktsioonist teatatakse sagedamini ja hinnangu tulemusel selgub, et reaktsiooni ja ravimi vahel on seos, siis see kõrvaltoime lisatakse ravimiteabesse.

Alljärgnevalt on toodud huvipakkuvamate tõsiste juhtude loetelu, mille puhul ravimi ja reaktsiooni tekke vahel esines vähemalt ajaline seos ja muud põhjused ei luba välistada seost ravimi ja reaktsiooni vahel. Mainitud reaktsioonid ei pruugi olla ravimist tingitud ning siintoodud andmete põhjal ei tohi ega saa erinevaid ravimeid omavahel võrrelda või anda hinnanguid nimetatud ravimitele.

Butüülskopolamiin ja emaka hüpertoonus ning loote bradükardia: 33-aastasel naisel tekkis pärast butüülskopolamiini manustamist analgeesiaks ja emakadüstookia raviks emaka hüpertoonus ja lootel bradükardia. Patsient sai lisaks ka oksütotsiini, millele emaka hüpertoonus ja loote bradükardia on teadaolevad võimalikud kõrvaltoimed, butüülskopolamiinile mitte. Teatise saatnud arsti hinnangul tekkis reaktsioon butüülskopolamiini manustamise järgselt. Seost ravimiga ei saa täielikult välistada, kuid seos võis olla ka oksütotsiini ja komplitseeritud sünnituse kuluga.

Butüülskopolamiin ja emaka hüpertoonus, kõhuvalu ning loote bradükardia: 23-aastasel naisel, kellele ülekantud raseduse tõttu manustati sünnituse induktsiooniks oksütotsiini ning hiljem emakakaela düstookia tõttu butüülskopolamiini, tekkisid kohe butüülskopolamiini süste järgselt väga tugev emaka hüpertoonus, kõhuvalu ja loote bradükardia. Sünnitus lõpetati erakorralise keisrilõikega loote hüpoksia tõttu. Seost ravimiga ei saa välistada; samas võis loote bradükardia olla seotud ka emaka hüpertoonusega, mõju võis avaldada ka oksütotsiin.

Beeta-1a-interferoon ja glomerulaarfiltratsiooni langus: 58-aastasel naisel, kellele hulgiskleroosi raviks manustati beeta-1a-interferooni, tekkis ravi ajal maksa transaminaaside aktiivsuse tõus, mis hinnati raviga seotuks ning glomerulaarfiltratsiooni langus, mis hinnati mitte seotuks (seniteadmata kõrvaltoime). Täpsem seose hindamine ei ole võimalik, kuna patsient kasutas täpsustamata ajal lisaks teisi ravimeid (paratsetamool, ibuprofeen) ning hindamiseks vajalikke täiendavaid andmeid ei saadud.

Amiodaroon ja lümfotsüütide arvu tõus: 78-aastasel naisel, kellele südame rütmihäire raviks manustati amiodarooni, tekkis bradükardia (teadaolev kõrvaltoime) ja lümfotsüütide arvu tõus (seniteadmata kõrvaltoime). Samas esines patsiendil lisaks kaasuva haigusena krooniline lümfoidne leukeemia, mille raviks kasutati mitmeid kaasuvaid ravimeid ning lümfotsüütide arvu tõus oli pigem seotud kroonilise verehaigusega.

Golimumab, metotreksaat ja sulfasalasiin ning neerupuudulikkuse süvenemine, hüdronefroos: 64-aastasel naisel tekkis neerupuudulikkuse süvenemine ja hüdronefroos (ureeterite striktuurist pärast kuseteede infektsiooni), mille tõttu patsiendile paigaldati nefrostoomid. Kõigile kahtlustatavatele ravimitele võib kaasneda kõrvaltoimena teatud tüüpi neerukahjustus, seetõttu ei saa seost välistada. Patsiendil oli diagnoositud ka neerude amüloidoos, mis süvendas neerupuudulikkust. Lisaks oli tekkinud reaktsioonidel kaudne seos ka kuseteede infektsiooniga (infektsioonid on immunosupressantidele teadaolevad kõrvaltoimed).

Nivolumab ja spontaanne õhkrind: 72-aastasel meespatsiendil, kes sai kopsuvähi raviks nivolumabi, tekkis ravi käigus õhkrind, mis vajas pleura dreneerimist. Õhkrind ei ole nivolumabi teadaolevaks kõrvaltoimeks. Olulisteks riskifaktoriteks spontaanse õhkrinna tekkel olid eakal patsiendil esinenud halb kopsufunktsioon pahaloomulisest haigusest, suitsetamisest ja kopsuemfüseemist .

Nintedaniib ja õhkrind: 54-aastasele mehele manustati idiopaatilise kopsufibroosi raviks nintedaniibi, kaasuva ravimina kasutas pantoprasooli. Patsiendil oli eelnevalt tehtud kopsubiopsia. Tekkinud õhkrind võis olla seotud nii kopsubiopsia kui ka nintedaniibi kasutamisega. Õhkrind on nintedaniibile seniteadmata kõrvaltoime, kuigi nintedaniibi kasutamist on seostatud seedetrakti perforatsiooni, haavaparanemise häirete ja verejooksudega.

Difteeria-teetanus-läkaköha-poliomüeliit-hemofiiluse vaktsiin ja trombotsütopeenia ning hemorraagiline lööve: 7-kuusel lapsel tekkis 3. päeval pärast vaktsineerimist trombotsütopeenia koos hemorraagilise lööbega. Lapsel esines vaktsineerimise ajal kerge riniit. Kaasuvana esines atoopiline dermatiit. Laps oli sündinud ajalise ja normkaalulisena; eelnevalt ei olnud vereanalüüse tehtud. Laps sai trombotsütopeenia tõttu haiglas immunoglobuliini ja paranes täielikult. Teisi trombotsütopeenia põhjuseid ei ilmnenud ning suguvõsas pärilikke verehaigusi ei ole esinenud. Trombotsütopeenia ja trombotsütopeeniline purpur ei ole difteeria-teetanus-läkaköha-poliomüeliit-hemofiiluse vaktsiinile teadaolevaks kõrvaltoimeks, samuti oli aeg vaktsineerimisest reaktsiooni tekkeni suhteliselt lühike.

Vaktsiinide kõrvaltoimed

2016. aastal saadeti Ravimiametile 45 teatist vaktsiinide võimalike kõrvaltoimete kohta. Neist 41 juhul hinnati seos vaktsiiniga vähemalt võimalikuks. Neist 7 teatises kirjeldati tõsiseid reaktsioone.

2016. aastal väljastati Eestis hulgimüügist apteekidele ja haiglatele ligikaudu 366 600 vaktsiiniannust. Arvestades vaktsiinide kasutuse ulatust ja teatatud tõsiste kõrvaltoimete arvu, võib öelda, et vaktsiinid on väga ohutud ravimid. Nende kasutamisest saadav kasu (haiguse ärahoidmine) ületab kindlalt võimalikud ohud.

Vaktsineerimise järgselt võivad sageli tekkida paiksed nähud (turse, valu) ja kerge palavik, mis on normaalsed reaktsioonid ning mööduvad tavaliselt mõne päeva jooksul ilma spetsiifilise ravita. Vajadusel võib kasutada valu- ja palavikuvastaseid ravimeid (nt paratsetamool, ibuprofeen) ja paikseid vahendeid (nt külmakompress).

Immuniseerimiskava vaktsiinid lastel

Rotaviiruse nõrgestatud elusvaktsiin (5 teatist, neist 1 tõsine)

• kõhulahtisus, oksendamine, veri väljaheites ning soole invaginatsiooni diagnoos, mis vajas kirurgilist ravi. Soole invaginatsioon on rotaviiruse vaktsiini teadaolev ja väga harva esinev kõrvaltoime, mille sümptomiteks võivad olla äge kõhuvalu, püsiv oksendamine, verine väljaheide, kõhu puhitumine ja/või kõrge palavik. Selliste sümptomite tekkel tuleb kiiresti pöörduda arsti poole. Eelnev soole invaginatsioon või suurenenud invaginatsiooni tekkerisk (nt korrigeerimata seedetrakti kaasasündinud väärareng) on rotaviiruse vaktsiini kasutamise vastunäidustusteks. Soole invaginatsiooni riski suurenemist rotaviiruse vaktsiini kasutamise järgselt kuni 1 kuu jooksul (peamiselt 7 päeva jooksul) kirjeldati USA ja Austraalia uuringutes ning see teave on Euroopas ravimiteabesse lisatud. Hiljuti Inglismaal läbiviidud jälgimisuuringu andmetel esineb soole invaginatsiooni kuni 6 lisajuhtu 100 000 vaktsineeritud imiku kohta aastas (soole invaginatsiooni esinemissagedus imikute tavapopulatsioonis on 25 kuni 101 juhtu 100 000 (alla 1-aastase) imiku kohta aastas).
• kõhuvalu, hüsteeriline nutt, kõhulahtisus; palavik, toidu tagasiheite intensiivistumine, meteorism, rahutus (ärrituvus) – neljas teatises kirjeldatud mittetõsised kõrvaltoimed.

Difteeria-teetanus-läkaköha, poliomüeliit, Haemophilus influenza B tüüp + rotaviirus, elus, nõrgestatud (3 teatist, neist 2 tõsist)

• palavik, rahutus, nutt ja mädane meningiit (viimase seos vaktsiinidega on ebatõenäoline, kuid puudus võimalus tervishoiutöötajalt lisainfo saamiseks).
• palavik ja ravi vajanud atoopilise dermatiidi ägenemine.
• vaktsinatsioonijärgne nutt, rahutu uni ja nahalööve.

Difteeria, teetanuse, läkaköha vaktsiin (3 teatist, mittetõsised)

• üldine halb enesetunne, palavik;
• süstekoha valulikkus, üldine halb enesetunne, kurguvalu;
• paikne turse ja sügelus, punetus süstekohal, supraklavikulaarne pehme infiltraat

Difteeria, teetanuse, läkaköha, poliomüeliidi vaktsiin (9 teatist, mittetõsised)

• palavik
• süstekoha turse, süstekoha punetus, süstekoha infiltraat
• palavik, süstekoha valulikkus
• palavik, süstekoha valu ja punetus, loidus, jõuetus, nahalööve
• allergiline reaktsioon süstekohal (turse, punetus)
• peavalu, süstekoha punetus ja valu
• palavik
• laialdane turse, süstekoha punetus ja valulikkus
• unisus, süstekoha turse, punetus ja valu, palavik, villiline lööve jäsemetel

Difteeria, teetanuse, läkaköha, poliomüeliidi, Haemophilus influenza B vaktsiin (9 teatist, neist 1 tõsine)

Tõsises kõrvaltoime teatises kirjeldati

• trombotsütopeeniat ja hemorraagilist löövet. Täpsemalt on juhtu kirjeldatud alalõigus „Ravimite seniteadmata võimalikud kõrvaltoimed“.

Mittetõsistes teatistes olid kirjeldatud:

• kõrge palavik, halb enesetunne
• higistamine, palavik ≥ 40°C, raskendatud hingamine, ninakinnisus
• süstekoha turse ja punetus, palavik 39,5°C
• süstekoha valu ja punetus, kehatemperatuuri tõus
• palavik, süstekoha turse ja punetus
• palavik, süstekoha reaktsioon (erüteem >5cm)
• paikne turse, induratsioon, kehatemperatuuri tõus, uimasus
• süstekoha turse, süstekoha valu

Difteeria, teetanuse, läkaköha, poliomüeliidi, Haemophilus influenza B vaktsiin + B-hepatiidi vaktsiin (2 teatist, mittetõsised)

• rahutus, nutt, unetus, süstekoha punetus ja turse, isutus
• palavik, isutus, rahutus

Leetrite, mumpsi ja punetiste vaktsiin (3 teatist, neist 1 tõsine)

• palavik 40°C ja peavalu, mille tõttu patsient viibis haiglaravil (lisateave puudub ning tekkinud reaktsioonide põhjus ja seos vaktsiiniga ei ole teada).
• palavik, nahalööve ja minestamine.

Muud vaktsiinid

Gripivaktsiin (4 teatist, mittetõsised, teadaolevad kõrvaltoimed)

• süstekoha ringikujuline erüteem ja induratsioon läbimõõduga 15 cm, üldine halb enesetunne, lihasvalu, suur väsimus/roidumus
• süstekoha punetus ja turse
• süstekoha turse, valulikkus ja induratsioon läbimõõduga 10 cm
• nõgestõbi, peavalu, kõrgenenud vererõhk, hematoomid

Puukentsefaliidi inaktiveeritud koguviirus (1 teatis, mittetõsine, teadaolev kõrvaltoime):

• nahalööve

Tuulerõugete viirus, elus, nõrgestatud (1 teatis, tõsine, seniteadmata kõrvaltoime)

• emakakaela düstookia.  

Inimese papilloomiviirus (tüved 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58)  (1 teatis, tõsine, teadaolevad kõrvaltoimed)

• 10 minutit pärast vaktsinatsiooni tekkis mööduv nägemishäire, higistamine, hirm, halb enesetunne, iiveldus, pearinglus. Iiveldus, pearinglus ja ajutine nägemishäire möödusid 10 minuti pärast, mis viitavad psühhogeensele reaktsioonile.

Kõrvaltoime teatised patsientidelt

Patsiendi teatiste arv on aasta-aastalt suurenenud - 2016. a edastati 55 teatist.

Patsiendid edastasid otse Ravimiametile 43 teatist, neist 28 teatist patsientide poolt neil endil ilmnenud kõrvaltoimetest ja 15 teatist lapsevanemate jt sugulaste poolt lapsel või lähedasel ilmnenud kõrvaltoimetest. Kolmel juhul edastas patsient teatise proviisori abiga (proviisor võis kõrvaltoimest teatamisel olla abiks sagedamini, kuid seda ei pruugitud märkida teatisele). 

55 teatistest olid 12 vaktsiinide, 7 kontratseptiivide, 7 antibakteriaalsete ainete ja 4 põletiku- ja reumavastaste ainete kohta; teised ravimirühmad olid harvem esindatud.

43 teatisest kümnes  kirjeldati tõsist kõrvaltoimet. Ühel juhul ei olnud teatist võimalik hinnata andmete vähesuse tõttu ja kahel juhul hinnati kõrvaltoimed ravimiga mitte seotuks. Meditsiiniline kinnitus (st arst kinnitab patsiendi poolt saadetud teatises toodud andmeid) saadi arstilt kuuel (6) tõsise kõrvaltoime juhtumil ning viiel meditsiiniliselt kinnitatud juhul oli seos ravimi ja reaktsiooni puhul võimalik:

• nepafenaki kasutamisel tekkinud nägemise hägustumine, sarvkesta ladestused, näidustuse väline kasutamine;
• naatriumlevotüroksiini kasutamisel tekkinud peavalu, nahalööve, allergianähud silmades, tursed üle kogu keha, valud rindkeres;
• klopidogreeli ja rivaroksabaani kooskasutamisel tekkinud tugev ninaverejooks;
• rotaviirusevastasel vaktsineerimisel tekkinud kõhulahtisus, oksendamine, veri väljaheites, soole invaginatsioon;
• leetrite, mumpsi, punetiste vastasel vaktsineerimisel tekkinud palavik 40C ja peavalu;
• venlafaktsiini kasutamisel tekkinud iiveldushood ja oksendamine – arst ei pidanud seost tõenäoliseks.

Mittetõsiseid kõrvaltoimeid kirjeldati 33 teatises. Arstidelt saadi meditsiiniline kinnitus kaheksal (8) juhul, neist ühel juhul hindas arst kõrvaltoime ravimiga mitteseotuks.

Patsientide poolt saadetud 43-st teatisest ei saanud Ravimiamet arstilt meditsiinilist kinnitust 29 teatisele järgmistel põhjustel: patsient ei andnud nõusolekut arstiga ühendust võtta, arst ei vastanud Ravimiameti päringutele, arst ei saanud kinnitada reaktsiooni teket (patsient ei ole kaebustega arsti poole pöördunud) või arst välistas seose ravimiga (arvestades patsiendi haiguste anamneesi ja teisi kasutatud ravimeid).

Müügiloa hoidjale edastas teatise 12 patsienti, neist üks apteekri abiga. Kõik müügiloa hoidjale edastatud patsiendi teatised olid tõsised, meditsiiniline kinnitus saadi 4 juhul. Üks teatis oli puudulike andmetega ning seost reaktsiooni ja ravimi vahel ei olnud võimalik hinnata, ühe teatise puhul hinnati seos ravimi ja reaktsiooni vahel ebatõenäoliseks. Kümnel (10) juhul oli seos ravimiga vähemalt võimalik; teatistes kirjeldati teadaolevaid kõrvaltoimeid. Neist viies (5) teatises kirjeldati kontratseptsiooniks kasutatud levonorgestreeli (3 emakasisest ja 2 suukaudset erakorraliselt kasutatavat rasedusvastast ravimit) kasutamisel tekkinud reaktsioone:

• emakasisese levonorgestreeli sisaldava vahendi kasutamisel tekkis:
  • verejooks ja vahendi väljalangemine;
  • emaka perforatsioon, peensoole perforatsioon, tugev valu pärast emakasisese vahendi paigaldamist, vahendi eemaldamise ebaõnnestumine ja tüsistus ning peritoniit;
  • emaka perforatsioon, tugev verejooks, kõhuvalu ja osaline vahendi väljalangemine korduval hormoonspiraali kasutamisel.
• Kahes teatises kirjeldati suukaudse postkoitaalse kontratseptiivi ebaefektiivsusest (st rasestumisest).

Patsiendi saadetud kõrvaltoime teatiste väärtus on suurem, kui Ravimiamet saab küsida raviarstilt lisaandmeid ja meditsiinilist kinnitust, mis aitavad hinnata võimaliku kõrvaltoime ja ravimi vahelist seost. Seetõttu oleks hea, kui patsiendid lubaksid Ravimiametil arstiga ühendust võtta.

Häirivast kõrvaltoimest peab arstile rääkima, sest kõrvaltoime võib vajada ravi, ravimi annus vähendamist või ravim teisega asendamist. Tekkinud reaktsioon võib olla  uus haigusseisund,  mis võib omakorda vajada (teistsugust) ravi või ka täiesti omaette esinev kaasuv haigus. Patsiendil on seda raske endal hinnata. Omaalgatuslikku ravi katkestamist või annuse vähendamist tuleb vältida, sest nii võib põhihaigus süvendada, kui just ei ole tegemist ravimi kõrvaltoimega, mille puhul on pakendi infolehes soovitatud, et ravi tuleks katkestada ja kohe arstiga ühendust võtta.

Kõrvaltoimete oodatav teatamise sagedus

Rahvusvahelise kogemuse põhjal tuleks seniteadmata kõrvaltoimete õigeaegseks avastamiseks saada iga-aastaselt 1 miljoni elaniku kohta vähemalt 200 kõrvaltoime teatist, neist 30% või enam peaksid olema võimaliku tõsise kõrvaltoime kohta ning enam kui 10% arstidest peaks teatama vähemalt ühest kõrvaltoimest.

2016. aastal oli Eesti kõrvaltoime teatiste arv keskmiselt 195 teatist/miljoni elaniku kohta. Hindame kõrgelt kõigi panust, kes on meile edastanud olulist infot võimalike kõrvaltoimete kohta.

Kuidas teatada kõrvaltoimest

Kõige lihtsam on kõrvaltoimest teatada Ravimiameti veebilehe kaudu täites elektroonilise teatise meie veebilehel, kus on eraldi vormid ja juhendid patsiendile ja arstile.
Kõrvaltoimest võib Ravimiametit teavitada ka e-kirja (adr@ravimiamet.ee), faksi (7 374 142) või posti (Nooruse 1, 50411 Tartu) teel.

Täiendav teave:
e-post: adr@ravimiamet.ee
telefon: 7 374 140

Ravimiametile laekus 2015. aastal 229 ravimi kõrvaltoime teatist, milles kirjeldati 669 võimalikku kõrvaltoimet.

Kes 2015. aastal teatisi saatsid?

- 181 teatist meditsiinitöötajatelt (76 edastati Ravimiametile, 100 ravimi müügiloa hoidjale ja 5 juhul edastati teatis mõlemale)

- 48 teatist patsientidelt (35 Ravimiametile, neist 1 juhul proviisori abiga ning 13 teatist ravimi müügiloa hoidjale)

Kõrvaltoime teatised tervishoiutöötajatelt 

Ravimiametile laekus 2015. aastal tervishoiutöötajatelt 181 teatist:

Eri- ja üldarstid, kooliarstid – 57

Perearstid, kooliõde/arst – 22

Meditsiiniõed – 2

Müügiloa hoidja edastas  Ravimiametile tervishoiutöötajatelt 100 teatist.

Ravimiametile laekus tervishoiuasutustest ja koolidest 79 teatist:

SA Põhja-Eesti Regionaalhaigla – 23

Perearstikeskustest – 21

SA TÜ Kliinikum – 11

AS Ida-Tallinna Keskhaigla – 11

AS Rakvere Haigla – 2

SA Pärnu Haigla – 2

SA Ida-Viru Keskhaigla – 2

SA Tallinna Lastehaigla – 2

AS Lõuna-Eesti Haigla – 1

AS Lääne-Tallinna Keskhaigla – 1

AS Põlva Haigla – 1

Valga Haigla AS – 1

Koolidest – 1

Kõrvaltoimete tõsidus ja seos ravimiga

Kõrvaltoime (KT) teatiste jaotumine tõsiduse järgi:

*Ühes teatises kirjeldatakse sageli mitut kõrvaltoimet.

Tõsisteks kõrvaltoimeteks liigitakse järgmised reaktsioonid:

• ravimitest põhjustatud surmajuhtumid,
• eluohtlikud reaktsioonid ravimite manustamisel (termin „eluohtlik“ tähendab antud juhul seda, et reaktsiooni ajal oli patsiendi seisund eluohtlik, mitte et reaktsioon võiks hüpoteetiliselt olla eluohtlik, kui ta oleks tõsisem),
• püsivaid tervisehäireid tekitanud reaktsioonid ja kõrvaltoimed (sh invaliidsus),
• töövõimetust põhjustanud ravimite kõrvaltoimed,
• haiglaravi vajanud või seda pikendanud reaktsioonid ravimitele,
• haiguse kestust ja kulgu mõjutanud kõrvaltoimed,
• ravimite koostoimetest tingitud reaktsioonid,
• ravimitest põhjustatud väärarengud,
• ravimsõltuvuse teke,
• muud tõsised või meditsiiniliselt olulised reaktsioonid ravimitele.

Kõrvaltoime ja ravimi vaheline seos

Seos ravimiga võimalik

Ravimiametile laekunud teatisi hinnati Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) kriteeriumidele* vastavalt. 229 teatisest 181 puhul oli seos ravimiga võimalik:

• 3 puhul oli seos ravimiga kindel
• 57 puhul oli seos ravimiga tõenäoline
• 121 puhul oli seos ravimiga võimalik

Seos ravimiga ebatõenäoline

Ülejäänud 48 teatise puhul oli seos ravimiga ebatõenäoline, seos puudus või olid teatisel andmed puudulikud, mistõttu need teatised on edasisest kokkuvõttest välja jäetud:

• 6 juhul oli seos ravimiga ebatõenäoline;  
• 25 juhul ei olnud juhtum ravimiga seotud;
• 17 juhul ei saanud juhtumit hinnata, sest puudus seose hindamiseks vajalik minimaalne teave.  

48 teatisest, mille puhul seos reaktsiooni ja ravimi vahel on hinnatud ebatõenäoliseks või mitteseotuks, on 36 teatises kirjeldatud ühte või enamat tõsist kõrvaltoimet. 4 teatises kirjeldati surmaga lõppenud juhte.

Nende juhtude korral esinesid teised riskifaktorid ja kaasuvad haigused või olid andmed puudulikud, et seost adekvaatselt hinnata.

* WHO põhjusliku seose kriteeriumide kohta loe siit.

Kõrvaltoimete liigitamine tõsiseks/mittetõsiseks:

181-st kõrvaltoime teatisest, mille puhul oli ravimi ja kõrvaltoime vaheline seos kindel, tõenäoline või vähemalt võimalik, sisaldasid:

• 112 teatist tõsist kõrvaltoimet (61,9%), neist 106 teatist ravimitele ja 6 vaktsiinidele
• 69 teatist sisaldas (38,1%) vähemalt ühte mittetõsist kõrvaltoimet (34 teatist ravimitele ja 35 vaktsiinidele)

Ravimite tõsised kõrvaltoimed

Tähelepanu! järgnevalt toodud võimalike kõrvaltoimete ja ravimite vahelise seose interpreteerimisel peab olema ettevaatlik, sest mainitud kõrvaltoimed ei pruugi olla ravimist tingitud ning nende andmete põhjal ei tohi erinevaid ravimeid omavahel võrrelda.

Kõrvaltoime teatises esitatud andmed ei pruugi olla piisavad reaktsiooni hindamiseks ja lõplike järelduste tegemiseks.

Ravimi kõrvaltoimetest teatamine sõltub paljudest teguritest, nt sellest, kui laialdaselt ravimit kasutatakse, kui pikaajaliselt on ravim juba kasutusel olnud, samuti meedia huvist ravimi vastu ja arstide suhtumisest teatiste saatmisse. Seetõttu kajastavad esitatud andmed ainult osa ravimi kasutamisel ilmnevatest kõrvaltoimetest ja ainult Eesti andmete alusel ei saa tuletada tegelikku kõrvaltoimete esinemissagedust.

Surmaga lõppenud reaktsioonid, mille puhul seost ravimi ja reaktsiooni vahel ei saa välistada

2015 a. teatati 12 korral surmaga lõppenud reaktsioonidest, mille puhul seost ravimi ja reaktsiooni vahel ei saa välistada. Neist 7 teatist  edastati müügiloa hoidjate vahendusel ja 5 arstidelt.

7 teatist olid seotud tromboosivastaste ainete rühma kuuluvate ravimitega (2 dabigatraaneteksilaadile, 2 varfariinile, 2 naatriumenoksapariinile ja 1 apiksabaanile). Enamikul surmaga lõppenud juhtudest oli tegemist raskes üldseisundis või tüsistunud raskete kaasuvate haigustega patsientidega, kelle raviks kasutati mitmeid tugevatoimelisi ravimeid.

Esitatud üksikjuhtude põhjal ei saa ravimeid omavahel võrrelda ega põhjapanevaid järeldusi teha.

Kõrvaltoimed ravimrühmade kaupa

Alljärgnev kokkuvõte on ravimite ja vaktsiinide kõrvaltoime teatiste kohta, mille puhul ravimi ja kõrvaltoime vaheline seos on hinnatud vähemalt võimalikuks.

^a kahe või enama ravimrühma kombinatsioon (nt B01 + M01) tähendab seda, et kõrvaltoime teatis(tes) on reaktsiooni seostatud enam kui ühe ravimiga.

* Tromboosivastaste ravimitega seotud suhteliselt suur teatiste arv võib olla tingitud mitmest võimalikust põhjusest, näiteks patsientide raske üldseisund, kõrge vanus, kaasuvad haigused ja teised samal ajal kasutatavad ravimid ning mitmete kardiovaskulaarsete riskifaktorite olemasolu. 

** Vaktsiinide kasutamisega seoses teatatud kõrvaltoimetest on ülevaade toodud allpool.

*** Kasvajavastased ained ja immunosupressandid on väga spetsiifilised ravimid ning neil on teadaolevalt palju tõsiseid kõrvaltoimeid.

Ravimite seniteadmata võimalikud kõrvaltoimed

Seniteadmata kõrvaltoimeteks liigitatakse sellised ravimi kasutamisel ilmnevad reaktsioonid, mida ei ole varem piisava sagedusega ilmnenud ning nende seos ravimiga ei ole kindel, mistõttu ei ole neid ka ravimiinfodes (ravimi omaduste kokkuvõte/pakendi infoleht) kirjeldatud. Turuletulekujärgselt ongi peamine rõhk selliste kõrvaltoimete avastamisel. Kui mõnest kõrvalnähust teatatakse sagedamini ja hinnangu tulemusel selgub, et kõrvalnähu ja ravimi vahel on kindel seos, siis see kõrvaltoime lisatakse ravimi omaduste kokkuvõttesse.

Alljärgnevalt on toodud tõsiste juhtude loetelu, mille puhul ravimi ja reaktsiooni tekke vahel esines vähemalt ajaline seos. Mainitud reaktsioonid ei pruugi olla ravimist tingitud ning nende andmete põhjal ei tohi/ei saa erinevaid ravimeid omavahel võrrelda või anda hinnanguid nimetatud ravimitele.

• Totsilizumab / juuste ning ripsmete väljalangemine
• Rosuvastatiin / bronhiaalastma
• Ibrutiniib / Richteri transformatsioon (verevähi tüübi muutus)
• Ulipristaal / subkutaansed abstsessid (mädakolded)
• Desmopressiin / müokardiinfarkt
• Dabigatraan / kopsupõletik

Vaktsiinide kõrvaltoimed

2015. aastal saadeti Ravimiametile 42 teatist vaktsiinide võimalike kõrvaltoimete kohta. Neist 41 juhul hinnati seos vaktsiiniga vähemalt võimalikuks. 6 teatises kirjeldati tõsiseid reaktsioone. Kokku väljastati Eestis hulgimüügist apteekidele ja haiglatele 2015. aastal ligi 380 000 vaktsiiniannust. Arvestades vaktsiinide kasutuse ulatust ja kõrvaltoimete arvu, võib öelda, et vaktsiinid on väga ohutud ravimid. Nende kasutamisest saadav kasu (haiguse ärahoidmine) ületab kindlalt võimalikud ohud.

Immuniseerimiskava vaktsiinid lastel

Tuberkuloosi nõrgestatud elusvaktsiin (2 teatist, neist 1 tõsine)

• mädane lümfandeniit, mis vajas kirurgilist ravi. Mädane lümfadeniit on tuberkuloosivastase vaktsiini teadaolev kõrvaltoime.
• 2-kuusel lapsel (hilisem vaktsineerimine ei olnud meditsiinilisel põhjusel) tekkis vaktsineerimisjärgsel õhtul kramplik lohutamatu nutt ja palavik 38,5 °C. Kõik nähud möödusid ilma ravita 48 tunniga. Kõrvaltoime hinnati mittetõsiseks, seos vaktsiiniga on võimalik.

B-hepatiidi vaktsiin (1 teatis, tõsine)

• lokaalne turse ja infiltraat piiritletud "kirss-tsüanootiliste" laikudega, imik vajas haiglaravi. 

Rotaviiruse nõrgestatud elusvaktsiin (4 teatist, mittetõsised)

• 3 juhul esines kõhulahtisus, ühel juhul lisaks ka oksendamine, kõhuvalu ja toidu tagasiheide;
• 1 juhul muutus laps pärast rotaviiruse vaktsiini 2. doosi väga rahutuks, rabeles ja nuttis lohutamatult. Samas selgus hiljem, et laps sai samal päeval ka difteeria, teetanuse, läkaköha, poliomüeliidi, Haemophilus influenza B kompleksvaktsiini. Seetõttu võis tekkinud seisund olla seotud mõlema vaktsiiniga.

Difteeria, teetanuse, läkaköha vaktsiin (2 teatist, mittetõsised)

• dissotsiatiivne motoorne häire;
• palavik ja krambid (epilepsia eelnevalt anamneesis, kuid krampide ravi piirdus palaviku alandamisega).

Difteeria, teetanuse, läkaköha, poliomüeliidi vaktsiin (2 teatist, mittetõsised reaktsioonid)

• 2 süstekoha reaktsiooni, millega ühel juhul kaasnes palavik.

Difteeria, teetanuse, läkaköha, poliomüeliidi, Haemophilus influenza B vaktsiin (7 teatist, neist 1 tõsine)

• 6 juhul esinesid süstekoha reaktsioonid, 4 juhul kaasnes palavik, 1 juhul rahutu uni; 1 juht hinnati tõsiseks, kuna tekkis abstsess ning mädakolle avati kirurgiliselt;
• 1 juhul esinesid nutuga krambid (lapsevanem kahtlustas krampe, neuroloog epilepsiat siiski ei diagnoosinud, ajaline seos vaktsineerimisega jäi ebaselgeks).    

Difteeria, teetanuse, läkaköha, poliomüeliidi, Haemophilus influenza B vaktsiin + rotaviiruse elus nõrgestatud vaktsiin (2 teatist, mittetõsised)

• vaktsinatsiooni järgselt oksendamine, isutus ja kerge palavik.
• kõhulahtisus, mis möödus koduse probiootikum-raviga.

Difteeria, teetanuse, läkaköha, poliomüeliidi, Haemophilus influenza B vaktsiin + B-hepatiidi vaktsiin (1 teatis, mittetõsine)

• vaktsinatsioonijärgselt korduvalt hingeldus, hüsteeriline nutt.   

Leetrite, mumpsi ja punetiste vaktsiin (12 teatist, neist 1 tõsine)

• 1-aastasel lapsel tekkis palavik ja multiformne erüteem (reaktsioon kuulub meditsiiniliselt oluliste kõrvaltoimete nimekirja). Laps vajas raviks palavikualandajaid, antihistamiinikume ja hormoonsalvi lokaalselt. 
• 8 kõrvaltoime teatist on seotud koolis toimunud vaktsineerimisjärgsete reaktsioonidega 13-aastastel lastel. Neist 5 juhul viibisid lapsed ka haiglas jälgimisel, kuid ühelgi juhul ei diagnoositud anafülaktilist šokki ega esinenud reaalselt eluohtlikku seisundit. Pigem oli tegemist vaktsinatsioonile kui protseduurile tekkinud psühhogeense reaktsiooniga.
• 3 juhul esines palavik, 2 juhul oli lisaks nahalööve ja ühel juhul 1-aastasel lapsel munandi turse. Kõik nähud möödusid ilma spetsiifilise ravita.

Teetanuse vaktsiin, adsorbeeritud difteeria vaktsiin (2 teatist, mittetõsised)

• süstekoha reaktsioonid, ühel juhul lisaks peavalu, loidus ja nõrkus ning teisel juhul üldine halb enesetunne ja silmade valulikkus. 

Muud vaktsiinid

Gripivaktsiin (5 teatist, neist 2 tõsised)

• 2 juhul teavitati vaktsineerimise ebaefektiivsusest (neist ühel juhul diagnoositi laboratoorselt A-gripp; teise juhu kohta info laboratoorse uuringu kohta puudub, tegemist on müügiloa hoidja kaudu edastatud patsiendi teatisega, mis on meditsiinilise kinnituseta). Mõlemad juhud hinnati tõsisteks. 
• patsiendi teatis - vaktsineerimise järgselt köha, kurgu-, pea- ja lihasvalu, nohu, palavik, iiveldus, pearinglus ja kõhulahtisus. Tekkinud reaktsioonide seost vaktsineerimisega ei saa täielikult välistada, kuid kaasuvate haiguste (antibiootikumravi ebaselge infektsiooni raviks, migreen) tõttu ei saa seost täpsemalt hinnata. 
• mittetõsistest reaktsioonidest esines ühel juhul palavik ja teisel juhul süstekoha reaktsioon.

Puukentsefaliidi inaktiveeritud koguviirus (2 teatist, mittetõsised):

• süstekoha reaktsioonid, üldnähud (kerge palavik, üldine nõrkus ja jõuetus, lihasvalud).  

Kõrvaltoime teatised patsientidelt

Patsiendi teatiste arv on aasta-aastalt suurenenud - 2015. a edastati 48 teatist.

Patsiendid edastasid otse Ravimiametile 35 teatist, neist 24 teatist patsientide poolt neil endil ilmnenud kõrvaltoimetest ja 11 teatist lapsevanemate/sugulaste poolt lapsel/lähedasel ilmnenud kõrvaltoimetest. Ühel juhul edastas patsient teatise proviisori abiga (mõnel juhul võis proviisor kõrvaltoimest teatamisel abiks olla ilma seda teatisele märkimata). 

35 teatisest neljas kirjeldati tõsist kõrvaltoimet. Kahel juhul ei olnud teatist võimalik hinnata andmete vähesuse tõttu. Meditsiinilise kinnituse saime arstilt kahel juhul ning neist ühe puhul on seos ravimi ja reaktsiooni puhul tõenäoline (intrauteriinse hormonaalse rasestumisvastase vahendi kasutamisel tekkis munasarja tsüst ja äge kõhuvalu; rasestumisvastane vahend eemaldati).

13 juhul saime arstilt meditsiinilise kinnituse, neist kahel juhul hindasime kõrvaltoime ravimiga mitteseotuks. 22 teatist jäid meditsiinilise kinnituseta järgmistel põhjustel: patsient ei andnud nõusolekut arstiga ühendust võtta,  ei saanud arstiga ühendust,  arst ei kinnitanud reaktsiooni olemasolu (patsient ei pöördunud arsti poole) või arst välistas seose ravimiga (arvestades patsiendi haiguste anamneesi ja teisi kasutatud ravimeid).

Müügiloa hoidjale edastas teatise 13 patsienti. Kõik müügiloa hoidjale edastatud patsiendi teatised olid tõsised, kuid ilma arsti meditsiinilise kinnituseta. 5 teatist oli puudulike andmetega ning seost reaktsiooni ja ravimi vahel ei olnud võimalik hinnata, 2 teatise puhul hinnati seos ravimi ja reaktsiooni vahel ebatõenäoliseks.

Kõige sagedamini teatasid patsiendid vaktsiinide kasutamise järgselt ilmnenud reaktsioonidest (11 teatist) – palavik, süstekoha reaktsioonid, süsteemsed reaktsioonid (peavalu, kõhulahtisus, hingeldus, hüsteeriline nutt, loidus, nõrkus või viirusinfektsioon). Kõik teatatud reaktsioonid olid klassifikatsiooni järgi mittetõsised, kuigi patsientidele võisid need tunduda ebameeldivate ja tõsistena.

Patsiendi saadetud kõrvaltoime teatisest on rohkem kasu siis, kui Ravimiamet saab küsida raviarstilt lisaandmeid ja meditsiinilist kinnitust, mis aitavad paremini hinnata võimaliku kõrvaltoime ja ravimi vahelist seost. Selleks peavad patsiendid lubama Ravimiametil arstiga ühendust võtta. Häirivast kõrvaltoimest peab arstile rääkima, sest kõrvaltoime võib vajada ravi, ravimi annus vähendamist või ravim teisega asendamist. Tekkinud reaktsioon võib olla  uus haigusseisund,  mis võib omakorda vajada (teistsugust) ravi. Patsiendil on seda raske endal hinnata. Omaalgatuslikku ravi katkestamist või annuse vähendamist tuleb vältida, sest nii võib põhihaigus süvendada.

Kõrvaltoimete oodatav teatamise sagedus

Seniteadmata kõrvaltoimete õigeaegseks avastamiseks tuleks rahvusvahelise kogemuse põhjal saada iga-aastaselt 200 kõrvaltoime teatist 1 miljoni elaniku kohta, neist 30% või enam peaksid olema võimaliku tõsise kõrvaltoime kohta ning enam kui 10% arstidest peaks teatama vähemalt ühest kõrvaltoimest.

2015. aastal oli Eesti kõrvaltoime teatiste arv keskmiselt 175 teatist/miljoni elaniku kohta. Arvestades, et Eestis on elanikke u. 1,3 miljonit, võiks aastas olla kõrvaltoime teatisi 260.

Hindame kõrgelt kõigi panust, kes on senini meile olulist infot võimalike kõrvaltoimete kohta edastanud.

Kuidas teatada kõrvaltoimest

Kõige lihtsam on kõrvaltoimest teatada Ravimiameti veebilehe kaudu täites elektroonilise teatise meie veebilehel, kus on eraldi vormid ja juhendid patsiendile ja arstile.
Kõrvaltoimest võib Ravimiametit teavitada ka e-kirja (adr@ravimiamet.ee), faksi (7 374 142) või posti (Nooruse 1, 50411 Tartu) teel.

Täiendav teave:
e-post: [email protected]
telefon: 7 374 140

Ravimiametile laekus 2014. aastal 176 ravimi kõrvaltoime teatist, milles kirjeldati kokku 484 võimalikku kõrvaltoimet.

Kes teatisi saatsid?

Kõrvaltoimetest teatasid 2014. aastal:
- 148 juhul meditsiinitöötajad (75 Ravimiametile, 73 ravimi müügiloa hoidjale)
- 28 juhul patsiendid (22 Ravimiametile, neist 2 juhul proviisori abiga ning 6 ravimi müügiloa hoidjale)

Tervishoiutöötajatelt teatised Ravimiametile (75 teatist):

eri- ja üldarstid – 39
perearstid – 31
õed – 5

Patsiendilt teatised Ravimiametile (22 teatist):

patsient– 20
patsient proviisori abiga – 2

Tervishoiuasutustest ja koolidest teatised  Ravimiametile (38 teatist):

SA Põhja-Eesti Regionaalhaigla – 13
SA TÜ Kliinikum – 9
AS Ida-Tallinna Keskhaigla – 5
Elite Kliinik AS – 2
Hiiumaa Haigla – 2
SA Tallinna Lastehaigla Kesklinna Lastepolikliinik – 2
AS Lõuna-Eesti Haigla – 1
AS Rakvere Haigla - 1
SA Läänemaa Haigla – 1
AS Lääne-Tallinna Keskhaigla – 1
Valga Haigla AS – 1
Perearstikeskustest – 33
Koolidest  – 1

Müügiloa hoidja edastas  Ravimiametile 79 teatist (patsientidelt 6 ja tervishoiutöötajatelt 73).

Kõrvaltoime tõsidus ja seos ravimiga

Kõrvaltoime (KT) teatiste jaotumine tõsiduse järgi:

*Üks teatis kirjeldab sageli mitut kõrvaltoimet.

Tõsisteks kõrvaltoimeteks liigitakse järgmised reaktsioonid:

• ravimitest põhjustatud surmajuhtumid,
• eluohtlikud reaktsioonid ravimite manustamisel (termin „eluohtlik“ tähendab antud juhul seda, et reaktsiooni ajal oli patsiendi seisund eluohtlik, mitte et reaktsioon võiks hüpoteetiliselt olla eluohtlik, kui ta oleks tõsisem),
• püsivaid tervisehäireid tekitanud reaktsioonid ja kõrvaltoimed (sh invaliidsus),
• töövõimetust põhjustanud ravimite kõrvaltoimed,
• haiglaravi vajanud või seda pikendanud reaktsioonid ravimitele,
• haiguse kestust ja kulgu mõjutanud kõrvaltoimed,
• ravimite koostoimetest tingitud reaktsioonid,
• ravimitest põhjustatud väärarengud,
• ravimsõltuvuse teke,
• muud tõsised või meditsiiniliselt olulised reaktsioonid ravimitele.

Kõrvaltoime ja ravimi vaheline seos

Seos ravimiga võimalik
Ravimiametile laekunud teatisi hinnati Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) kriteeriumidele* vastavalt. 176 teatisest 149 puhul oli seos ravimiga võimalik:

• 3 puhul oli seos ravimiga kindel
• 73 puhul oli seos ravimiga tõenäoline
• 73 puhul oli seos ravimiga võimalik ning esitatud oli minimaalne nõutav informatsioon

Seos ravimiga ebatõenäoline
Ülejäänud 27 teatise puhul oli seos ravimiga ebatõenäoline või seos puudus, mistõttu need teatised on edasisest kokkuvõttest välja jäetud:

• 4 puhul oli seos ravimiga ebatõenäoline
• 7 juhul ei olnud juhtum ravimiga seotud
• 16 juhul ei saanud juhtumit hinnata, sest puudus minimaalne nõutav informatsioon

Nende teatiste hulgas oli 3 surmaga lõppenud juhtu:

- 81-aastane kõrgvererõhutõve ja kroonilise südamepuudulikkusega meespatsient sai virvendusarütmia raviks propafenooni, südamekahjustusega hüpertooniatõve tõttu perindopriili ja metoprolooli ning kopsuturse tõttu spironolaktooni peaaegu 2 aasta vältel; lisaks neile ravimitele sai 6 kuud dabigatraani. Patsient suri kodus, surma täpsemad asjaolud on teadmata, surma põhjuseks peeti südamepuudulikkust. Südamepuudulikkuse süvenemise ja surma seost ravimitega pole võimalik hinnata.

- Teadmata vanuses naispatsient, kellel alustati ravi rivaroksabaaniga, suri 2-3 päeva hiljem insuldi tõttu. Seos hinnati ebatõenäoliseks, kuna esinesid teised riskifaktorid.

- 72-aastane naispatsient, kes sai neeruvähi tõttu temsiroliimust, suri haiguse progresserumise tõttu.
27 teatisest, mille puhul seos reaktsiooni ja ravimi vahel on hinnatud ebatõenäoliseks või mitteseotuks, on 21 teatises kirjeldatud ühte või enamat tõsist kõrvaltoimet. Nende juhtude korral esinesid teised riskifaktorid ja kaasuvad haigused või olid andmed puudulikud, et seost adekvaatselt hinnata.

Meditsiinilise kinnituseta patsiendi teatised
Patsientide poolt edastatud 28 teatisest 12 jäid meditsiinilise kinnituseta, st patsient ei andnud nõusolekut arstiga ühendust võtta/arst ei kinnitanud reaktsiooni olemasolu/arst välistas seose ravimiga (arvestades patsiendi haiguste anamneesi ja teisi kasutatud ravimeid). Kahel juhul ei olnud arst tekkinud reaktsioonidest teadlik ega saanud seetõttu neid ka kinnitada (st patsient ei pöördunud arsti poole).
Patsiendid peaksid alati kahtlustatava kõrvaltoime puhul sellest rääkima oma arstile. Kõrvaltoime võib vajada ravi, samuti võib reaktsioon olla hoopis ravi vajav uus haigusseisund. Iseseisvalt arsti poolt määratud ravi lõpetamine võib haigust süvendada.

* WHO põhjusliku seose kriteeriumide kohta loe - http://who-umc.org/Graphics/24734.pdf

Kõrvaltoimete liigitamine tõsiseks/mittetõsiseks:

149-st kõrvaltoime teatisest, mille puhul oli ravimi ja kõrvaltoime vaheline seos kindel, tõenäoline või vähemalt võimalik, sisaldasid:

• 88 teatist (59,1%) vähemalt ühte tõsist kõrvaltoimet (81 teatist ravimitele ja 7 vaktsiinidele)
• 61 teatist (40,9%) vähemalt ühte mittetõsist kõrvaltoimet (40 teatist ravimitele ja 21 vaktsiinidele).

Ravimite tõsised kõrvaltoimed

Tähelepanu! Loetelus toodud võimalike kõrvaltoimete interpreteerimisel peab olema ettevaatlik, sest mainitud kõrvaltoimed ei pruugi olla ravimist tingitud ning nende andmete põhjal ei tohi erinevaid ravimeid omavahel võrrelda.

Kõrvaltoime teatises esitatud andmed ei pruugi olla piisavad reaktsiooni hindamiseks ja lõplike järelduste tegemiseks.
Ravimi kõrvaltoimetest teatamine sõltub paljudest teguritest, nt sellest, kui laialdaselt ravimit kasutatakse, kui pikaajaliselt on ravim juba kasutusel olnud, samuti meedia huvist ravimi vastu ja arstide suhtumisest teatiste saatmisse. Seetõttu kajastavad esitatud andmed ainult osa ravimi kasutamisel ilmnevatest kõrvaltoimetest ja ainult Eesti andmete alusel ei saa tuletada tegelikku kõrvaltoimete esinemissagedust.
Pigem tuleks vaadata neid kui häid näited sellest, kus arstid on kahtlustanud ravimi ja reaktsiooni vahelist seost ning sellest Ravimiametile või müügiloa hoidjale teatanud.

Surmaga lõppenud reaktsioonid, mille puhul seost ravimi ja reaktsiooni vahel ei saa välistada - 2014 a. teatati 7 korral surmaga lõppenud reaktsioonidest.

Neist 5 teatist edastati müügiloa hoidjate vahendusel ja 2 arstidelt Ravimiametile.

2 teatist olid seotud dabigatraaneteksilaadi kasutamisega:

- 82-aastane naispatsient sai dabigatraani 110 mg 2 korda päevas mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia tõttu. 1 kuu hiljem diagnoositi patsiendil dilatatiivne kardiomüopaatia ning patsient suri. Patsient oli saanud kaasuvana ka telmisartaani, nebivolooli, torasemiidi, atorvastatiini ja isosorbiitmononitraati. Kaasuvatest haigustest olid teada arteriaalne hüpertensioon, hüperkolesteroleemia ja stenokardia; hiljem diagnoositi ka türeotoksikoos ja südamepuudulikkus. Kuna patsiendil ei olnud enne dabigatraaniga ravi alustamist dilatatiivset kardiomüopaatiat diagnoositud, ei saa välistada seost ravimiga, kuigi esinesid ka teised riskitegurid, mis võisid kardiomüopaatia teket soodustada. Tegemist on seniteadmata kõrvaltoimega, Euroopa kõrvaltoimete andmebaasis EVDAS statistiline ohusignaal puudub.

- 72-aastane meespatsient sai dabigatraani 110 mg 2 korda päevas mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia tõttu. Teisel ravipäeval tekkis patsiendil maoverejooks, järgmisel päeval patsient suri. Patsiendil oli anamneesis lisaks veel alkohoolne maksatsirroos, söögitoru veenilaiendid, entsefalopaatia ja südamepuudulikkus, mille tõttu ta sai lisaks digoksiini, spironolaktooni ja furosemiidi; 2.tüübi diabeet, mille tõttu tarvitas metformiini ja duodenaalhaavand, mille tõttu sai raviks omeprasooli. Seega esines patsiendil mitmeid teisi seedetrakti verejooksu soodustavaid tegureid. Arvestades dabigatraani antikoagulatiivset ja veritsust soodustavat toimet, ei saa siiski ravimi seost verejooksuga täielikult välistada.

Rivaroksabaan:
- 82-aastane naispatsient sai ravi rivaroksabaaniga süvaveeni tromboosi tõttu. Kaasuvana esines patsiendil südamepuudulikkuse (mitraalklapi raske puudulikkus) III aste ja permanentne kodade virvendusarütmia. Patsient tarvitas raviks ka digoksiini (mitmete katkestustega ravimintoksikatsiooni tõttu), spironolaktooni, furosemiidi ja torasemiidi. Patsient sai erüsiipeli ehk roospõletiku ja kuseteede infektsiooni tõttu lisaks antibiootikume (amoksitsilliin+klavulaanhape; oksatsilliin; tsefadroksiil ja tsiprofloksatsiin). Patsient hospitaliseeriti süvaveeni tromboosi tõttu ning sai seetõttu antikoagulantravi naatriumenoksapariini ja varfariiniga. Varfariinravi foonil kõikus INR ja tekkisid spontaansed hematoomid jalgadele. Seetõttu alustati uuesti ravi rivaroksabaaniga. 2 nädalat hiljem tekkis aga patsiendil hemorraagiline insult, teadvushäire süvenes kiiresti, tekkis kooma ja patsient suri. Patsiendil esinesid veritsuse riskifaktoritena: kõrge vanus (82 a), naissugu, ebastabiilne INR varasemalt varfariinravi foonil ning paljude ravimite koostarvitamine. Ei saa välistada intratserebraalse hemorraagia tekke seost rivaroksabaani kasutamisega.

Ruksolitiniib
- 67-aastasele meespatsiendile, manustati raviprogrammi (compassionate use programme) raames ruksolitiniibi primaarse müelofibroosi raviks. Patsiendil oli anamneesis lisaks südame isheemiatõbi, hüpertensioon ja südame paispuudulikkus. Patsient kasutas seetõttu raviks ka metoprolooli, atsetüülsalitsüülhapet, amiodarooni, digoksiini, atorvastatiini, tamsulosiini, zolpideemi ja oksükodooni. Patsiendil esines ravi ajal korduvalt leukotsütoosi, mille tõttu ruksolitiniibi annust muudeti. Vaatamata sellele tekkis patsiendil uuesti leukotsütoos, diagnoositi sepsist ning kujunes raske üldseisundi foonil hulgiorganpuudulikkus ja südame rütmihäired, mille tõttu patsient suri. Tekkinud reaktsioonide põhjuseks võib pidada nii müelofibroosi transformeerumist ägedaks leukeemiaks, kui ka lisandunud infektsiooni. Infektsioonide seos ravimiga on hinnatud võimalikuks, kuid leukotsütoos võis olla seotud nii müelofibroosi transformeerumisega ägedaks leukeemiaks kui ka sepsisega.

Rituksimab
- 69-aastane meespatsient sai kroonilise lümfoidse leukeemia raviks rituksimabi. Esimese infusiooni ajal tekkis patsiendil kerge täpsustamata reaktsioon, mis möödus. Korduvale (5.) rituksimabi infusioonile tulles oli patsiendi ainukeseks kaebuseks trepist käimisel tekkiv hingeldus. Infusiooni järgselt leiti aga patsient kliinilises surmas, elustati korduvalt, kuid edutult ja patsient suri. Lahangul leiti patsiendil müokardiinfarkt. Rituksimabi kõrvaltoimetena võib esineda mitmeid kardiovaskulaarseid reaktsioone, sh müokardiinfarkti, millega seoses on harva täheldatud ka surmaga lõppenud juhtusid. Seost ravimiga ei saa välistada.

Agomelatiin
- Teadmata vanuses meespatsient sai raviks agomelatiini, kuid umbes 1 kuu pärast ravi alustamist teostas suitsiidi seoses töökaotusega. Ei saa välistada seost ravimiga.

Jopamidool
- 56-aastasel meespatsiendil tekkis kontrastainega (jopamidool) kompuutertomograafilise uuringu käigus teadvuskadu ja vereringe seiskus. Seisundit käsitleti esialgu anafülaktilise šokina, kuid elustamisvõtted jäid tulemusteta. Lahangul ei leitud anafülaksiale iseloomulikke muutusi ning surma põhjuseks jäi südasurm ilmselt rütmihäire tõttu. Ei saa välistada seost jopamidooliga, kuna südame rütmihäired ning ka südameseiskus on jopamidoolile võimalikud teadaolevad kõrvaltoimed.

Enamusel surmaga lõppenud juhtudest oli tegemist raskes üldseisundis või tüsistunud raskete kaasuvate haigustega patsientidega, kellel kasutati raviks mitmeid tugevatoimelisi ravimeid. Mõnel juhul oli tegemist tõsiste teadaolevate kõrvaltoimetega.
Esitatud üksikjuhtude põhjal ei saa ravimeid omavahel võrrelda ega põhjapanevaid järeldusi teha.

Kõrvaltoimed ravimrühmade kaupa

Alljärgnev kokkuvõte on ravimite ja vaktsiinide kõrvaltoime teatiste kohta, mille puhul ravimi ja kõrvaltoime vaheline seos on hinnatud vähemalt võimalikuks.

* Tromboosivastaste ravimitega seotud suhteliselt suur teatiste arv võib olla tingitud mitmest võimalikust põhjusest, näiteks patsientide raske üldseisund, kõrge vanus, kaasuvad haigused ja teised samal ajal kasutatavad ravimid ning mitmete kardiovaskulaarsete riskifaktorite olemasolu. 
** Vaktsiinide kasutamisega seoses teatatud kõrvaltoimetest on ülevaade toodud allpool.
*** Kasvajavastased ained ja immunosupressandid on väga spetsiifilised ravimid ning neil on teadaolevalt palju tõsiseid kõrvaltoimeid.

Ravimite seniteadmata võimalikud kõrvaltoimed

Seniteadmata (un-expected) kõrvaltoimeteks liigitatakse sellised ravimi kasutamisel ilmnevad reaktsioonid, mida ei ole varem piisava sagedusega ilmnenud ning nende seos ravimiga ei ole kindel, mistõttu ei ole neid ka ravimiinfodes (ravimi omaduste kokkuvõte/pakendi infoleht) kirjeldatud. Turuletulekujärgselt ongi peamine rõhk selliste kõrvaltoimete avastamisel. Kui mõnest kõrvalnähust teatatakse sagedamini ja hinnangu tulemusel selgub, et kõrvalnähu ja ravimi vahel on kindel seos, siis see kõrvaltoime lisatakse ravimi omaduste kokkuvõttesse.
Alljärgnevalt on toodud tõsiste juhtude loetelu, mille puhul ravimi ja reaktsiooni tekke vahel esines vähemalt ajaline seos. Mainitud reaktsioonid ei pruugi olla ravimist tingitud ning nende andmete põhjal ei tohi/ei saa erinevaid ravimeid omavahel võrrelda või anda hinnanguid nimetatud ravimitele.

1. Palivizumab – peensoolekeerd ja -nekroos
Enneaegselt sündinud 3-kuusele heas üldseisundis lapsele, kellel olid diagnoositud ka bronhopulmonaalne düsplaasia, manustati palivizumabi respiratoorse süntsütiaalse viirusinfektsiooni (RSV) profülaktikaks. Sellele järgneval päeval haigestus laps halva enesetunde, nutu, rahutuse ja toidust keeldumisega ning hospitaliseeriti. Lapsel diagnoositi osaline peensoole keerd ja vastava peensooleosa nekroos, mis vajas kirurgilist ravi. Anamneesist on teada, et laps sündis enneaegsena 26. rasedusnädalal, sünnikaaluga 1016 g. Peensoolekeerd ja –nekroos ei ole palivizumabile teadaolevateks kõrvaltoimeteks.
Euroopa Ravimiameti kõrvaltoimete EVDAS* andmebaasis on turuletuleku järgselt soolekeerdu kirjeldatud seoses palivizumabi kasutamisega kokku 3 korral. Nende kolme juhu puhul on arvestatud turuletuleku järgseid reaktsioone, mille puhul palivizumab oli märgitud kahtlustavaks ravimiks. Neist juhtudest pärineb ainult käesolev Eesti juht Euroopa Liidust, ülejäänud 2 juhtu on pärit väljastpoolt EL-i (PRR (-) 1,36; PRR 5,44 ja PRR (+) 21,83).*

2. Hooajaline gripivaktsiin – pneumoonia, valulik köha
63-aastasele naispatsiendile tehti vaktsinatsioon hooajalise gripivaktsiiniga. Paar päeva pärast vaktsineerimist tekkisid gripisarnased sümptomid nagu lihasvalu, silmavalu ja silmade valgustundlikkus; lisandus kõrge palavik (39 C), millega kaasnes valulik köha. Umbes 2 nädalat pärast vaktsiini manustamist tehti patsiendile rindkere röntgenülesvõte, mille põhjal diagnoositi parempoolne pneumoonia. Patsient sai pneumoonia raviks amoksitsilliini ja tsefuroksiimi ning paranes. Arst hindas seose hooajalise gripivaktsiiniga võimalikuks. Enamus kõrvaltoimeid hinnati teadaolevateks ja mittetõsisteks, kuid valulik köha ja pneumoonia on seniteadmata kõrvaltoimed.
EVDAS andmebaasis on turuletuleku järgselt teatatud köhast pärast vaktsinatsiooni hooajalise inaktiveeritud purustatud antigeeniga gripivaktsiiniga kokku 256 korda, PRR 3,89, mis näitab statistilist ohusignaali. Kopsupõletikku ei ole raporteeritud, kuid on 2 teatist pneumoniidile (PRR 0,24 -  ei ole statistiline ohusignaal). Antud teatise puhul ei saa välistada vaktsinatsiooni ajalist kokkusattumist mõne teise infektsiooniga.

3. Dabigatraan – dilatatiivne kardiomüopaatia
82-aastasel patsiendil tekkis dabigatraani kasutamisel dilatatiivne kardiomüopaatia, mis on seniteadmata kõrvaltoime. Selle kõrvaltoime täpsem kirjeldus on esitatud surmaga lõppenud juhtude all.

4. Pegineterferoon/ribavariin – krüoglobulineemia, glomerulonefriit
46-aastane meespatsient sai kroonilise C-viirushepatiidi tõttu raviks peginterferooni ja ribaviriini. Süsti järgselt tekkisid patsiendil väsimus, iiveldus, metallimaitse suus ja kõrge palavik, mis kestsid kuid. Ravimite annuseid vähendati, kuid vaevuste püsimise tõttu patsient hospitaliseeriti ning viirusvastane ravi lõpetati. Patsiendil diagnoositi kuseteede infektsiooni, krüoglobulineemia ja glomerulonefriit, mille raviks  sai metüülprednisolooni, tsefuroksiimi, tsefepiimi, furosemiidi, albumiini ja erütrotsüütide suspensiooni ülekannet, millega kõrvaltoimed möödusid. Kõrvaltoimed hinnati raviga seotuks; krüoglobulineemia ja glomerulonefriit on seniteadmata kõrvaltoimed, kuigi peginterferooni saavatel patsientidel on kirjeldatud autoantikehade ja autoimmuunhaiguste teket.

5. Ulipristaal – hüpertensiivne kriis
48-aastane naine sai emakamüoomi tõttu raviks ulipristaali, mille käigus tekkis hüpertensiivne kriis, millele eelnesid tugev ärevus ja üldine halb enesetunne. Samas on patsiendil anamneesis ka arteriaalne hüpertensioon, mida on ravitud telmisartaaniga. Hüpertensiivne kriis lahenes raviga erakorralise meditsiini osakonnas, teiste kõrvaltoimete paranemise kohta andmed puuduvad. Arst pidas hüpertensiivset kriisi ulipristaaliga seotuks. Ravimi müügiloa hoidja hindas hüpertensiivse kriisi  tõsiseks, seniteadmata kõrvaltoimeks. Halb enesetunne ja ärevus võisid olla hüpertensiivse kriisi sümptomiteks. Ulipristaali toimet hüpertensiivse kriisi tekkes ei saa välistada.
EVDAS andmebaasis on ulipristaali kasutamisega seoses teatatud turuletuleku järgselt hüpertensiivsest kriisist 2 korral (PRR 4,13 - ei näita statistilist ohusignaali).

6. Metformiin/sitagliptiin – spontaansed hematoomid
64-aastane meespatsient alustas ravi metformiin/sitagliptiiniga 2. tüüpi diabeedi tõttu. Anamneesis lisaks hüpertensioon, segatüüpi hüperlipideemia ja eesnäärme adenoom. Patsient kasutas lisaks felodipiini ja metoprolooli, atorvastatiini ja dutasteriidi/tamsulosiini. 7 kuud hiljem tekkisid patsiendil spontaansed hematoomid nahal ja vereanalüüsis avastati trombotsütopeenia. Patsient sai raviks prednisolooni ning ravi metformiin/sitagliptiiniga katkestati. Trombotsütopeenia on metformiin/sitagliptiinile seniteadmata kõrvaltoime, kuid atorvastatiinile teadaolev harv kõrvaltoime. Seega võis metformiin/sitagliptiini ja atorvastatiini koostoimena tekkida atorvastatiini kontsentratsiooni tõus ja selle tõttu kõrvaltoimena trombotsütopeenia.

7. Totsilizumab – spontaansed hematoomid, siinustromboos
Totsilizumabi kasutamisega seoses on saadetud 4 kõrvaltoime teatist, milles kirjeldati seniteadmata kõrvaltoimeid. Neist kolmel juhul tekkisid spontaansed hematoomid, mis on seniteadmata kõrvaltoimeks. Ravimi omaduste kokkuvõttes on kirjeldatud küll süstekoha hematoome ja ka trombotsütopeeniat, kuid antud juhtudel tekkisid hematoomid süstekohast eemal ning trombotsütopeeniat ei täheldatud. Neljandal juhul tekkis totsilizumabi kasutamisel siinustromboos 36-aastasel naispatsiendil, kellel esinesid ravirefraktaarne reumatoidartriit, teadaolev allergia diklofenakile ja hüpertensioon. Siinustromboosi tõttu vajas patsient haiglaravi ning trombolüütilist ravi ja rivaroksabaani. Hiljem tekkis kahtlus ka antifosfolipiidsündroomile (APS). Arst hindas APSi ja tromboosi totsilizumabi kõrvalnähtudeks ja kordas totslizumabi infusiooni, nähud kordusid (2 nädalat kestev peavalu, iiveldus, korduv oksendamine). Arst hindas APSi ja siinustromboosi ravimiga seotuks. Patsiendil muudeti tekkinud reaktsiooni tõttu raviskeemi.
Euroopa Ravimiameti kõrvaltoimete andmebaasis on 3 turuletuleku järgset teatist spontaansete hematoomide tekkest seoses totsilizumabi kasutamisega (neist 2 juhul tekkis kõrvaltoime EL-is; PRR on 3,93, mis ei näita statistilist ohusignaali). Teatiste arv koos täpsustamata hematoomidega (spontaansed hematoomid + hematoomid ilma süstekoha reaktsiooni mainimata) on 39. Ka kooshinnatuna ei esine EVDAS andmebaasis statistilist ohusignaali (PRR 0,71).

* EVDAS andmebaas on Euroopa Ravimiameti kõrvaltoimete andmebaas.
Statistiline ohusignaal ei tähenda, et ravim oleks reaktsiooni põhjuseks. Statistiline ohusignaal võib viidata teatud reaktsioonide suhteliselt sagedasemale teatamisele, kuid täpsemal juhtude läbivaatamisel arvestatakse paljude tegurite mõju, lisaks ka andmeid kirjandusest ja uuringutest ning kõigi nende andmete põhjal hinnatakse ravimi ohutust.

Statistiline ohusignaali olemasoluks peab andmebaasis olema vähemalt 3 teatist (ravim-reaktsioon paari) ning düsproportsionaalse teatamise mõõtmiseks kasutatava PRR’i (proportional reporting ratio – proportsionaalse teatamise suhe) 95% usaldusvahemiku alumine piir peab olema ≥1.

Vaktsiinide kõrvaltoimed

2014. aastal saadeti Ravimiametile 30 teatist vaktsiinide võimalike kõrvaltoimete kohta. Neist 28 juhul hinnati seos vaktsiiniga vähemalt võimalikuks. Teatiste saatjateks olid 5 juhul eriarstid (neist üks teatis saadeti ravimi müügiloa hoidja kaudu), 17 juhul perearstid, 1 juhul pereõde, 1 juhul kooliõde, 6 juhul patsient. Kokku väljastati Eestis hulgimüügist apteekidele ja haiglatele 2014. aastal üle 300 000 annuse vaktsiine.

Tuberkuloosi nõrgestatud elusvaktsiin (1 teatis, mittetõsine reaktsioon)
- kõrvaltoime teatis saadeti lapsevanema poolt, kes teatas lapsel tuberkuloosivastase vaktsineerimise järgselt tekkinud mädakoldest ning lisaks ketendavast ja punetavast lööbest labajalgadel. Süstekoha abstsess on teadaolev kõrvaltoime. Pediaatri hinnangul esines lapsel tavapärasest suurem paapul, kuid arst ei kinnita labajalgadel esinenud löövet vaktsiini kõrvaltoimena.

Difteeria, teetanuse, läkaköha vaktsiin (2 teatist, mittetõsised reaktsioonid)
- palavik 38 C;
- süstekoha reaktsioon.

Difteeria, teetanuse, läkaköha, poliomüeliidi vaktsiin: (6 teatist, mittetõsised reaktsioonid)
- 5 süstekoha reaktsiooni, millega ühel juhul kaasnes ka palavik;
- 1 allergiline nahalööve ja -sügelus.

Difteeria, teetanuse, läkaköha, poliomüeliidi, Haemophilus influenza B vaktsiin: (9 teatist)
3 tõsist reaktsiooni kirjeldanud teatist:
- 2 juhul tekkis palavik, süstekoha punetus, laialdane turse ja villiline lööve, mille tõttu lapsed vajasid ravi;
- 1 juhul palavik ja süstekoha punetus ning tugevalt väljendunud turse süstekoha ümbruses. 
6 mittetõsist reaktsiooni kirjeldanud teatist:
- 5 juhul tekkis vaktsinatsioonikoha reaktsioon, millega 2 juhul kaasnes ka palavik;
- 1 juhul tekkisid palavik, nohu ja köha.

Difteeria, teetanuse, läkaköha, poliomüeliidi, Haemophilus influenza B vaktsiin + B-hepatiidi vaktsiin: (1 teatis, tõsine reaktsioon)
- lapsevanema kirjelduse põhjal tekkisid lapsel vaktsinatsiooni järgselt tasakaaluhäired, krambihood, lihasnõrkus, düskoordineeritud liigutused, loidus, nõrkus jm. Perearst kinnitab tekkinud reaktsioone vaid osaliselt: neuroloogi hinnangul oli laps loium, nõrgem ning liigutused düskoordineeritud. Epilepsiat ei ole lapsel diagnoositud.

Difteeria, teetanuse, läkaköha, poliomüeliidi, Haemophilus influenza B vaktsiin + rotaviiruse elus nõrgestatud vaktsiin + pneumokoki konjugeeritud vaktsiin (1 teatis mittetõsine reaktsioon)
- lapsel esines pärast vaktsinatsiooni kahvatus, nutt, loidus ja katkendlik hingamine. Nähud möödusid arsti kabinetis ilma spetsiifilise ravita. 

Teetanuse vaktsiin, adsorbeeritud difteeria vaktsiin: (1 teatis, mittetõsine reaktsioon)
- süstekoha reaktsioon ning süstitava käe lihasnõrkus. 

B-hepatiidi vaktsiin (1 teatis, tõsine reaktsioon)
- lapsevanema poolt saadetud teatis - lapsel tekkisid teadvuskadu, värinad, kõhulahtisus, loidus, unisus, kahvatus (meditsiiniline kinnitus puudub). 

Gripivaktsiin (1 teatis, tõsine reaktsioon)
- patsiendil tekkis seniteadmata kõrvaltoimetena pneumoonia ja köha (juhtu on kirjeldatud seniteadmata kõrvaltoimete lõigus). 

Leetrite, mumpsi ja punetiste vaktsiin (1 teatis, tõsine reaktsioon)
- 14-aastasel patsiendil tekkis 17 päeva pärast vaktsineerimist kõrvasüljenäärme turse ja mumpsilaadne sündroom, mille tõttu laps vajas erakorralisi uuringuid haiglas. 

Rotaviiruse nõrgestatud elusvaktsiin:
1 tõsist reaktsiooni kirjeldanud teatis:
- lapsel tekkis pärast esmast vaktsinatsiooni oksendamine ja kõhulahtisus, mis vajasid haiglaravi;
5 mittetõsist reaktsiooni kirjeldanud teatist:
- neist 3 juhtu olid seotud kõhulahtisuse jt seedetrakti nähtudega (neist üks juht hinnati hiljem mitteseotuks, kuna täheldati seost piimasegu vahetamisega); ühel juhul esines lapsel kiljuv nutt ning ühel juhul tekkis kõhukinnisus (5 päeva), mis möödus ilma spetsiifilise ravita. Viimane on seniteadmata kõrvaltoime. 

Kõrvaltoimete oodatav teatamise sagedus

Seniteadmata kõrvaltoimete õigeaegseks avastamiseks tuleks rahvusvahelise kogemuse põhjal saada iga-aastaselt 200 kõrvaltoime teatist 1 miljoni elaniku kohta, neist 30% või enam peaksid olema võimaliku tõsise kõrvaltoime kohta ning enam kui 10% arstidest peaks teatama vähemalt ühest kõrvaltoimest.

2014. aastal oli Eesti kõrvaltoime teatiste arv keskmiselt 135 teatist/miljoni elaniku kohta.
Arvestades, et Eestis on elanikke u. 1,3 miljonit, võiksid Eesti arstid saata aastas ligikaudu 260 teatist.
Hindame kõrgelt kõigi panust, kes on senini meile olulist infot võimalike kõrvaltoimete kohta edastanud.

Kuidas teatada kõrvaltoimest?
 

Kõige lihtsam on kõrvaltoimest teatada Ravimiameti veebilehe kaudu täites elektroonilise teatise meie kodulehe esilehel, kus on eraldi vormid ja juhendid patsiendile ja arstile.
Kõrvaltoimest võib Ravimiametit teavitada ka e-kirja ([email protected]), faksi (7 374 142) või posti (Nooruse 1, 50411 Tartu) teel.

Täiendav teave:
e-post: [email protected]
telefon: 7 374 140

Ravimiametile laekus 2013. aastal 155 ravimi kõrvaltoime teatist, milles kirjeldati kokku 361 võimalikku kõrvaltoimet.

Kes teatisi saatsid?

Kõrvaltoimetest teatasid 2013. aastal:
  - 124 juhul meditsiinitöötajad (53 Ravimiametile, 71 ravimi müügiloa hoidjale)
  - 29 juhul patsiendid (22 otse Ravimiametile, neist 6 juhul proviisori abiga ning 7 ravimi müügiloa hoidjale)
  - 2 juhul edastas müügiloa hoidja kõrvaltoime juhu Eesti meditsiiniajakirjanduses avaldatu põhjal
Patsiendi teatiste arv kasvab aasta-aastalt:

Meditsiinitöötajalt teatis Ravimiametile (53 teatist):
Eri ja üldarstid – 35
perearstid – 12
õed – 6

Patsiendilt teatis Ravimiametile (22 teatist):
patsient – 16
patsient proviisori abiga – 6

Haiglast teatis  Ravimiametile (33 teatist):
SA Põhja-Eesti Regionaalhaiglast – 14
SA TÜ Kliinikumist – 6
AS Ida-Tallinna Keskhaiglast – 5
AS Lõuna-Eesti Haiglast – 3
SA Ida-Viru Keskhaiglast – 3
AS Lääne-Tallinna Keskhaiglast – 2
Polikliinikutest, perearsti- jt tervisekeskustest laekus 21 kõrvaltoime teatist, apteekidest 5.

Müügiloa hoidja edastas Ravimiametile 80 teatist (patsientidelt 7, arstidelt 71 ja kirjandusallikast 2).

Kõrvaltoimete tõsidus ja seos ravimiga

Kõrvaltoime (KT) teatiste jaotumine tõsiduse järgi:

*Üks teatis võib kirjeldada mitut kõrvaltoimet.

Tõsisteks kõrvaltoimeteks liigitakse järgmised reaktsioonid:

• ravimitest põhjustatud surmajuhtumid,
• eluohtlikud reaktsioonid ravimite manustamisel (termin „eluohtlik“ tähendab antud juhul seda, et reaktsiooni ajal oli patsiendi seisund eluohtlik, mitte et reaktsioon võiks hüpoteetiliselt olla eluohtlik, kui ta oleks tõsisem),
• püsivaid tervisehäireid tekitanud reaktsioonid ja kõrvaltoimed (sh invaliidsus),
• töövõimetust põhjustanud ravimite kõrvaltoimed,
• haiglaravi vajanud või seda pikendanud reaktsioonid ravimitele,
• haiguse kestust ja kulgu mõjutanud kõrvaltoimed,
• ravimite koostoimetest tingitud reaktsioonid,
• ravimitest põhjustatud väärarengud,
• ravimsõltuvuse teke,
• muud tõsised või meditsiiniliselt olulised reaktsioonid ravimitele.

Kõrvaltoime ja ravimi vaheline seos

Ravimiametile laekunud 155 teatist hinnati Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) kriteeriumidele* vastavalt järgmiselt:

• 3 puhul oli seos ravimiga kindel
• 48 puhul oli seos ravimiga tõenäoline
• 77 puhul oli seos ravimiga võimalik ning esitatud oli minimaalne nõutav informatsioon
• 3 puhul oli seos ravimiga ebatõenäoline
• 8 juhul ei olnud juhtum ravimiga seotud + 4 juhul ei olnud seotud ravimiga, kuid võimalik oli seos protseduuriga, mille käigus ravimit manustati
• 11 juhul ei saanud juhtumit hinnata, sest puudus minimaalne nõutav informatsioon
• 1 juhul oli tegemist jätkuinfoga 2012. aastal saadetud teatisele
• 12 juhul 22-st jäid Ravimiametile saadetud patsientide teatised meditsiinilise kinnituseta.

* WHO põhjusliku seose kriteeriumide kohta loe - http://who-umc.org/Graphics/24734.pdf

Kõrvaltoimete liigitamine tõsiseks/mittetõsiseks:

128-st kõrvaltoime teatisest, mille puhul oli ravimi ja kõrvaltoime vaheline seos kindel, tõenäoline või vähemalt võimalik, sisaldasid:

• 96 teatist (75%) vähemalt ühte tõsist kõrvaltoimet (90 teatist ravimitele ja 6 vaktsiinidele)
  32 teatist (25%) vähemalt ühte mittetõsist kõrvaltoimet (20 teatist ravimitele ja 12 vaktsiinidele)

Ravimite tõsised kõrvaltoimed

Tähelepanu! Loetelus toodud võimalike kõrvaltoimete interpreteerimisel peab olema ettevaatlik, sest mainitud kõrvaltoimed ei pruugi olla kindlasti ravimist tingitud ning nende andmete põhjal ei tohi erinevaid ravimeid omavahel võrrelda.

Kõrvaltoime teatises esitatud andmed ei pruugi olla piisavad reaktsiooni hindamiseks ja lõplike järelduste tegemiseks.

Ravimi kõrvaltoimetest teatamine sõltub paljudest teguritest, nt sellest, kui laialdaselt ravimit kasutatakse, kui pikaajaliselt on ravim juba kasutusel olnud, samuti meedia huvist ravimi vastu ja arstide suhtumisest teatiste saatmisse. Seetõttu kajastavad esitatud andmed ainult osa ravimi kasutamisel ilmnevatest kõrvaltoimetest ja ainult Eesti andmete alusel ei saa tuletada tegelikku kõrvaltoimete esinemissagedust.

Pigem tuleks vaadata neid kui häid näited sellest, kus arstid on kahtlustanud ravimi ja reaktsiooni vahelist seost ning sellest Ravimiametile või müügiloa hoidjale teatanud.

Surmaga lõppenud reaktsioonid, mille puhul seost ravimi ja reaktsiooni vahel ei saa välistada

Järgnevad kuus juhtu on edastatud Ravimiametile müügiloa hoidjate vahendusel. Kõik juhud olid komplitseeritud (patsiendid olid raskes üldseisundis, kaasuvate haiguste ja kaasuva raviga). Kuigi ravimi ja reaktsiooni vahel esineb ajaline seos ning mitmel juhul on tekkinud kõrvaltoime teadaolev, ei saa seost kindlalt väita.

- 59-aastane mees suri 8 päeva pärast telmisartaani/amlodipiini kasutamise alustamist müokardiinfarkti tõttu, mis tüsistus müokardi rebenemise ja hemoperikardiga (verisüdamepaun). Halb enesetunne, valu paremas õlas, hingeldus ja iiveldus tekkisid ravimi kasutamise esimesel päeval. Ravimi seost müokardiinfarkti tekkega ei saa välistada, kuigi patsiendi riskifaktorid pole täpselt teada (puuduvad nt andmed kaasuvate haiguste, kehakaalu, suitsetamise, stressi, füüsilise koormuse, kolesteroolisisalduse kohta). Anamneesist on teada, et patsiendil diagnoositi kõrgvererõhutõbi 1999. a ning ta kasutas alates 2008. aastast metoprolooli. Telmisartaani/amlodipiini kombineeritud preparaadi ravimi omaduste kokkuvõttes on hoiatus, et liigne vererõhu langetamine isheemilise kardiomüopaatia või isheemilise kardiovaskulaarse haigusega patsientidel võib põhjustada müokardiinfarkti või insulti.
- 80-aastane meespatsient suri 1,5 kuud pärast dabigatraanravi lõpetamist. Patsient sai dabigatraani kodade virvendusarütmia tõttu. Ravi ajal halvenes patsiendi neerufunktsioon ning tekkis korduv ajuinsult. Soodustavateks teguriteks võisid olla patsiendi vanus, halb üldseisund, kaasuvad haigused (kõrgvererõhutõbi alates 2008. aastast, südamepuudulikkus, esmane ajuinfarkt 2013. a märtsis) ja kaasuvad ravimid (metoprolool, verapamiil, digoksiin). Patsient oli raskes üldseisundis ka pärast esimest insulti ning neerufunktsiooni langus esines juba enne dabigatraanravi alustamist. Teatise edastanud arsti arvamusel ei saa surma otseselt dabigatraanraviga seostada, kuna viimased 1,5 kuud patsient dabigatraani ei kasutanud. Korduva ajuinfarkti seost ravimiga ei saa siiski täielikult välistada. Kõrvaltoime teatises kirjeldati kahte kõrvaltoimet: 1) korduv ajuinfarkt, mida võib käsitleda ravimi ebaefektiivsusena (seos ravimiga võimalik) ning 2) neerufunktsiooni halvenemine (glomerulaarfiltratsioon oli vähenenud juba enne ravi alustamist Pradaxaga).
- 80-aastane naispatsient suri 2 päeva pärast dabigatraanravi alustamist, kui tekkis korduv ajuinfarkt. Patsient sai dabigatraani ajuinfarkti tõttu. Anamneesis kodade virvendusarütmia, kõrgvererõhutõbi, kilpnäärme alatalitlus ja II tüüpi diabeet, mille tõttu võttis teisi ravimeid: digoksiini, telmisartaani, levotüroksiini, metoprolooli ja glimepiriidi. Teatise saatnud arsti hinnangul oli ajuinfarkt seotud dabigatraanraviga (efektiivsuse puudumine). Müügiloa hoidja hinnang puudub. Kõrvaltoime seost ravimiga on raske hinnata, kuna andmed on puudulikud – ei ole teada esmase ajuinfarkti tõttu määratud ravi, patsiendi üldseisundit. Seost ravimiga ei saa täielikult välistada. 
- 68-aastane naispatsient suri 5 kuud pärast tikagreloori ja atsetüülsalitsüülhappe kombinatsiooni kasutama hakkamist raske koljusisese hemorraagia tagajärjel. Patsient võttis ravimeid aterotromboosi vältimiseks varasema müokardiinfarkti tõttu. Kaasuvad haigused:  varasem müokardiinfarkt, kõrgvererõhutõbi. Patsient kasutas lisaks teisi ravimeid: ramipriili, atorvastatiini ja metotreksaati. Koljusisene verejooks (jt verejooksud) on tikagreloori teadaolev kõrvaltoime. Ravimi ja reaktsiooni vahelist seost ei saa välistada, kuid soodustavateks faktoriteks võisid olla ka kaasuva haigusena kõrgvererõhutõbi ja ravi atsetüülsalitsüülhappega. Ajuvatsakese põletik, hüdrotsefaalia (vesipeasus) ja kooma on seniteadmata kõrvaltoimed tikagreloorile, kuid need võivad olla sekundaarsed koljusisesele verejooksule.
- 79-aastane naispatsient suri dabigatraanravi ajal tekkinud maohaavandi verejooksust tingitud hüpovoleemilise šoki (vedeliku vähesus organismis) tõttu. Dabigatraan määrati patsiendile enoksapariini asendamiseks reieluukaela murru operatsiooni järgselt. Patsiendi anamneesis rasvtõbi, neerupuudulikkus, aneemia (kehvveresus) ja kilpnäärme alatalitlus; teisi ravimeid ei kasutanud. Varasemaid verejookse ei olnud teada, samuti ei olnud teada verejooksu alternatiivsed põhjused. Verejooks on dabigatraani teadaolev kõrvaltoime. Ravimi seos tekkinud kõrvaltoimega on võimalik. 

Järgmisest surmaga lõppenud reaktsioonist teavitas Ravimiametit haigla proviisor:

- 71-aastane naispatsient suri etorikoksiibi võtmise järgselt tekkinud angioödeemi (ulatuslik turse näol ja/või limaskestal) tõttu. Patsient võttis etorikoksiibi  podagrast tingitud liigesvalu tõttu. Lisaks kasutas trandolapriili/verapamiili, enalapriili/hüdroklorotiasiidi, metoprolooli, levotüroksiini ja allopurinooli. Anamneesis südamekahjustusega kõrgvererõhutõbi, kilpnäärme alatalitlus, opereeritud emakavähk; täpsustamata allergiline lööve. Patsient oli ka varem (2010. ja 2012. a) podagra tõttu etorikoksiibi (a 120 mg) kasutanud ilma kõrvalnähtudeta. 2013. aastal kirjutati ravim uuesti välja. Pärast 3. või 4. tableti võtmist tekkis paari tunni pärast õhupuudus, keeleturse ja üliäge kõriturse. Patsient hospitaliseeriti kiirabiga, kuid suri vaatamata intensiivravile kõritursest tingitud ägeda hingamispuudulikkuse tõttu. Anafülaktiline reaktsioon ja angioödeem on etorikoksiibile teadaolevad kõrvaltoimed. Seos ravimi ja reaktsiooni vahel on võimalik.

Tõsised kõrvaltoimed

Alljärgnev kokkuvõte on ravimite ja vaktsiinide tõsiste kõrvaltoime teatiste kohta, mille puhul ravimi ja kõrvaltoime vaheline seos on hinnatud vähemalt võimalikuks (96 teatist).

* Tromboosivastaste ravimitega seotud suhteliselt suur teatiste arv võib olla tingitud mitmest võimalikust põhjusest, näiteks patsientide raske üldseisund, kõrge vanus, kaasuvad haigused ja teised samal ajal kasutatavad ravimid ning mitmete kardiovaskulaarsete riskifaktorite olemasolu. 

** Kontratseptiivide ja vaktsiinide kasutamisega seoses teatatud kõrvaltoimetest on ülevaade toodud allpool.

*** Kasvajavastased ained ja immunosupressandid on väga spetsiifilised ravimid ning neil on teadaolevalt palju tõsiseid kõrvaltoimeid.

Ravimite seniteadmata võimalikud kõrvaltoimed

Seniteadmata (un-expected) kõrvaltoimeteks liigitatakse sellised ravimi kasutamisel ilmnevad reaktsioonid, mida ei ole varem piisava sagedusega ilmnenud ning nende seos ravimiga ei ole kindel, mistõttu ei ole neid ka ravimiinfodes (ravimi omaduste kokkuvõte/pakendi infoleht) kirjeldatud. Turuletulekujärgselt ongi peamine rõhk selliste kõrvaltoimete avastamisel. Kui mõnest kõrvalnähust teatatakse sagedamini ja hinnangu tulemusel selgub, et kõrvalnähu ja ravimi vahel on kindel seos, siis see kõrvaltoime lisatakse ravimi omaduste kokkuvõttesse.

Alljärgnevalt on toodud juhtude loetelu, mille puhul ravimi ja reaktsiooni tekke vahel esines vähemalt ajaline seos. Mainitud kõrvaltoimed ei pruugi olla ravimist tingitud ning nende andmete põhjal ei tohi erinevaid ravimeid omavahel võrrelda.

Tõsised seniteadmata võimalikud kõrvaltoimed

Dabigatraaneteksilaat: tasakaaluhäire ja peavalu.

Abakaviir/lamivudiin: pearinglus (patsient sai kaasuvana ka darunaviiri, millele pearinglus on sage ja teadaolev kõrvaltoime).

Gabapentiin: hematoom (verimuhk).

Linagliptiin: hüppeliigeste valu ja turse (kuigi kõrvaltoime möödus ravi lõpetamisel linagliptiiniga, sai patsient ka amlodipiini, mille puhul turse on teadaolev kõrvaltoime).

Telmisartaan/hüdroklorotiasiid: ajuinfarkt. Ravimi omaduste kokkuvõttes hoiatus liigse vererõhu langetamise kohta, millega seoses on oht ajuinfarkti tekkeks. Antud juhul ei ole vererõhu väärtused teada.

Totsilizumab: siinustromboos; täiendava info saamisel aga kahtlus antifosfolipiidsündroomile (lõplik teave puudub).

Ulipristaal: kohin kõrvus. Ravimiga kaasnenud kõrvaltoimed (sh teadaolevate kõrvaltoimetena peavalu ja –ringlus) hinnati tõsisteks, kuna patsient hospitaliseeriti insuldi kahtluse tõttu.

Kontratseptiivide kasutamisega seoses teatatud võimalikud kõrvaltoimed

2013. aastal saadeti Ravimiametile 17 teatist kontratseptiivide ja antiandrogeenide/östrogeenide kombinatsioonide kohta. 13 teatises kirjeldati vähemalt ühte tõsist kõrvaltoimet. Ravimi-reaktsiooni vaheline seos on võimalik.

- 33-aastane naine kasutas levonorgestreeli (nö SOS-pill) raseduse erakorraliseks vältimiseks, kuid rasestus ning oli sunnitud raseduse katkestama. Patisent kasutas ravimit vastavalt soovitustele, mistõttu ravimi toime puudumise üheks põhjuseks võib olla ülekaalulisus. Ülekaalulisuse ja levonorgestreeli toime puudumise seost hinnatakse käesoleval ajal Euroopa Liidu ekspertide poolt.

- 34-aastane naine kasutas drospirenoon/etünüülöstradiooli kontratseptsiooniks. Pärast ravimi kasutamist mitme aasta vältel tekkisid patsiendil premenstruaalses perioodis väga tugevad peavalud ja oksendamine, mille tõttu patsient lõpetas ravimi kasutamise. Teatis hinnati tõsiseks, kuna patsient oli kõrvaltoime tõttu ajutiselt töövõimetu. Ravimi-reaktsiooni vaheline seos on võimalik.

- 32-aastane patsient kasutas levonorgestreeli sisaldavat intrauteriinset ravivahendit raseduse vältimiseks. Vahendi paigaldamise päeval tekkisid lööve ja peavalu, millele lisandus paari päeva pärast huulte ja kaelapiirkonna turse. Vahend eemaldati ning patsient sai raviks prednisolooni. Arst hindas tekkinud angioödeemi tõttu kõrvaltoime eluohtlikuks. Tegemist on teadaolevate kõrvaltoimetega. Ravimi-reaktsiooni vaheline seos on tõenäoline.

- 32-aastane naine kasutas gestodeen/etünüülöstradiooli kontratseptsiooniks. Patsient oli sama kontratseptiivi kasutanud ka varem. Viimati hakkas ravimit regulaarselt kasutama 1-1,5 aastat tagasi, kõrvaltoimena tekkis ulatuslik bilateraalne kopsuarteri trombemboolia. Anamneesis teisi tromboosi riskifaktoreid ei olnud. Arst hindas kõrvaltoime eluohtlikuks. Tegemist on tõsise kõrvaltoimega ning ravimi-reaktsiooni vaheline seos on võimalik.

-Teadmata vanuses naine kasutas levonorgestreeli sisaldavat intrauteriinset vahendit. Patsiendil tekkisid tugevad alakõhu- ja seljavalud, ravivahend oli nihkunud valesse asendisse, tekkis tugev verejooks, emaka vigastus ning vajalik oli vahendi kirurgiline eemaldamine. Tegemist on teadaoleva võimaliku protseduuri tüsistusega; ravimi-reaktsiooni vahelist seost hinnati tõenäoliseks. Tegemist on meditsiiniliselt kinnitamata patsienditeatisega.

- 38-aastane naine kasutas emakamüoomi raviks ulipristaali. Üle 1 kuu pikkuse ravi järel tekkis vaginaalne verejooks, mille tõttu patsient vajas haiglaravi. Kõrvaltoime hinnati tõsiseks ja teadaolevaks; ravimi-reaktsiooni vaheline seos on võimalik.

- 41-aastane naine kasutas etonogestreel/etünüülöstradiooli sisaldavat vaginaalset ravivahendit kontratseptsiooniks umbes 1 aasta vältel. Ravivahendi kasutamise ajal sagenesid migreenihood sedavõrd, et patsient oli kõrvaltoime tõttu ajutiselt töövõimetu. Teatis hinnati seetõttu tõsiseks. Tegemist on teadaoleva kõrvaltoimega; ravimi-reaktsiooni vaheline seos võimalik.

- 23-aastane naine kasutas drospirenooni/etünüülöstradiooli kontratseptsiooniks umbes 5 aasta vältel, lisaks võttis naatriumvalproaati (epilepsiaravim); suitsetas. Patsiendil tekkis kahepoolne kopsuarteri trombemboolia. Kõrvaltoime hinnati eluohtlikuks. Tegemist on teadaoleva kõrvaltoimega, ravimi-reaktsiooni vaheline seos on võimalik.

- 43-aastane naine kasutas ulipristaali emakamüoomi raviks. Patsiendil tekkisid kõrvaltoimetena pearinglus, peavalu ja kohin kõrvus. Patsient vajas insuldi välistamiseks uuringuid haiglas ning sai raviks ibuprofeeni ja beetahistiini. Kohin kõrvus on ulipristaalile seniteadmata kõrvaltoime, teised on teadaolevad. Arst hindas seose ravimiga võimalikuks. Arvestades haiglaravi ja –uuringute vajadust hinnati kõrvaltoimed tõsiseks.

- 41-aastane naine kasutas etonogestreel/etünüülöstradiooli sisaldavat vaginaalset ravivahendit kontratseptsiooniks. Alaseljavalude tõttu kasutas lisaks gabapentiini. Umbes 6 kuud pärast kontratseptiivi kasutamise algust tekkis ühepoolne sääre süvaveeni tromboos, mis vajas haiglaravi. Tegemist teadaoleva, tõsise kõrvaltoimega, ravimi-reaktsiooni vaheline seos on tõenäoline.

- 42-aastane naine kasutas drospirenoon/etünüülöstradiooli kontratseptsiooniks. Anamneesis jalaveenide operatsioon, teisi tromboosi riskifaktoreid ei esinenud. Kõrvaltoimena tekkisid ajuinfarkt ja kopsuarteri trombemboolia. Tegemist on tõsiste kõrvaltoimetega, ravimi-reaktsiooni vaheline seos võimalik.

- 26-aastane naine kasutas drospirenoon/etünüülöstradiooli kontratseptsiooniks. Umbes nädal pärast ravimi kasutamise algust tekkis sääre süvaveenitromboos, mis vajas haiglaravi. Anamneesis reumatoidartriit, hiljem diagnoositi ka antifosfolipiidsündroom. Anamneesis umbes 9 aastat tagasi valud ja turse vasemas sääres, mida võib käsitleda veenipõletikuna. Tegemist on tõsise teadaoleva kõrvaltoimega. Seost ravimi võtmisega ei saa välistada, kuigi esines ka teisi võimalikke põhjuseid: flebotromboos (2001.a, kuid diagnoosimata) ning auraga migreen; antifosfolipiidsündroom (diagnoositud alles pärast kõrvaltoime ilmnemist) – vastunäidustus kontratseptiivi kasutamiseks.

- 24-aastane patsient kasutas tsüproteroon/östrogeeni akne tõttu. Umbes 1 aasta pärast kasutamise alustamist tekkis vasaku jala ja alakõhu süvaveenide täielik tromboos (v iliaca ja v femoralis profunda ulatuslik flebotromboos). Anamneesis riskifaktoritena suitsetamine, eelnev lennureis ning tromboosi anamnees suguvõsas. Tegemist on teadaoleva kõrvaltoimega, mis hinnati eluohtlikuks ning seos ravimi võtmisega on võimalik.
 

Euroopa Ravimiameti ravimite riskihindamise komitee hindas 2013. aastal kombineeritud hormonaalsete kontratseptiivide (KHK) kasutamise ja venoosse trombemboolia tekkeriski vahelist seost ning soovitas kontratseptiivide määramisel ja kasutamisel arvestada regulaarselt individuaalseid riskifaktoreid ning erinevate ravimite trombemboolia tekkeriski, samuti teavitada patsiente trombemboolia nähtudest ja sümptomitest.  Riskifaktorite hulka kuuluvad: suitsetamine, ülekaal, vanuse kasv, migreen anamneesis, venoosse trombemboolia esinemine perekonna anamneesis, hiljutine (mõni nädal varem) sünnitus.

Tervishoiutöötajad peavad naisi informeerima trombemboolia nähtudest ja sümptomitest (muuhulgas jala valu või turse, ootamatu hingamisraskus, kiire hingamine või köha, valu rinnus, näo, käe või jala nõrkus või tuimus). Eelnimetatud nähtude tekkimisel peab naine koheselt pöörduma arsti poole.

Vaktsiinide kõrvaltoimed

2013. aastal saadeti Ravimiametile 18 teatist vaktsiinide võimalike kõrvaltoimete kohta. Teatiste saatjateks olid 3 juhul arstid, 4 juhul perearstid, 1 juhul pereõde, 4 juhul kooliõed, 5 juhul lastearstid ning 1 juhul patsient. Neist 4 juhul edastati teatis müügiloa hoidja kaudu. Kõigil juhtudel hinnati seos vaktsiiniga vähemalt võimalikuks.

Tuberkuloosi nõrgestatud elusvaktsiin (2 teatist): mõlemal juhul tekkis lümfisõlme abstsess (mädakolle). Teatised hinnati tõsisteks, kuna lapsed vajasid ravi, sh ühel juhul kirurgilist ravi. Lümfisõlme abstsess on teadaolev kõrvaltoime. Eesti andmebaasis (2004-2013) on 12 tuberkuloosivastase vaktsineerimise järgset lümfisõlme suurenemise, lümfadeniidi (lümfisõlme(de) põletik) või lümfisõlme abstsessi kujunemise juhtu.

Difteeria, teetanuse, läkaköha vaktsiin (7 teatist).

Mittetõsised:

• väsimus, palavik, peavalu, iiveldus, oksendamine;
• sügelev lööve kätel;
• palavik 38 °C, uimasus, nõrkus, pearinglus;
• süstekoha reaktsioon.

Tõsised:

• lühiajaline teadvuskadu, hingamisraskus, krambid vasemas kehapooles ja unisus. Kõik nähud möödusid ilma ravita, piisas kehaasendi muutmisest (küliliasend, hiljem jalad tõstetud kõrgemale). Vt ka seniteadmata kõrvaltoime.
• kahel juhul esinesid lühiajaline teadvuskadu ja krambid.

Teetanuse vaktsiin, adsorbeeritud difteeria vaktsiin: kolmel juhul tekkis süstekoha reaktsioon, ühel juhul tugevad peavaluhood (mittetõsised kõrvaltoimed).  

B-hepatiidi vaktsiin: loidus ja unisus vaktsineerimise päeval (mittetõsised kõrvaltoimed).

Gripivaktsiin: anafülaktiline šokk (eluohtlik reaktsioon).

Difteeria, teetanuse, läkaköha, poliomüeliidi vaktsiin: süstekoha reaktsioon (mittetõsine kõrvaltoime).

Difteeria, teetanuse, läkaköha, poliomüeliidi, Haemophilus influenza B vaktsiin: palavik  (mittetõsine kõrvaltoime).

Marutõve vaktsiin: tugev peavalu, iiveldus ja oksendamine, nõrkus 1 nädala vältel. Kõrvaltoime hinnati mittetõsiseks, kuna patsient ravi ei vajanud. Vt ka seniteadmata kõrvaltoime.

Seniteadmata kõrvaltoimed, mida kirjeldati vaktsiini kasutamisel

Marutõve vaktsiin (1): Meditsiiniliselt kinnitatud teatis, kus 8-aastasel lapsel tekkisid marutõvevastase vaktsineerimise järgselt tugev peavalu, nõrkus, iiveldus ja oksendamine, mis püsisid 1 nädal. Teatis hinnati mittetõsiseks, kuna patsient ravi ei vajanud. Seedetrakti nähud on marutõve vaktsiini teadolevad kõrvaltoimed, v.a. oksendamine.

Difteeria, teetanuse, läkaköha vaktsiin: 16-aastasel lapsel tekkis difteeria, teetanuse ja läkaköha vastase plaanilise revaktsinatsiooni järgselt teadvuskadu, hingamisraskus, krambid ühes kehapooles ja unisus. Teatis hinnati meditsiiniliselt tõsiseks. Kehaasendi muutmisega nähud möödusid ning patsient suunati neuroloogi konsultatsioonile. Hingamisteedega seotud kõrvaltoimetest on seni kirjeldatud vaid köha, kuid mitte hingamisraskust.

Kõrvaltoimete oodatav teatamise sagedus

Seniteadmata kõrvaltoimete õigeaegseks avastamiseks tuleks rahvusvahelise kogemuse põhjal saada iga-aastaselt 200 kõrvaltoime teatist 1 miljoni elaniku kohta, neist 30% või enam peaksid olema võimaliku tõsise kõrvaltoime kohta ning enam kui 10% arstidest peaks teatama vähemalt ühest kõrvaltoimest.
 

2013. aastal oli Eesti kõrvaltoime teatiste arv keskmiselt 120 teatist/miljoni elaniku kohta.
Arvestades, et Eestis on elanikke u. 1,3 miljonit, võiksid Eesti arstid saata aastas ligikaudu 260 teatist.

Hindame kõrgelt kõrgelt kõigi panust, kes on senini meile olulist infot võimalike kõrvaltoimete kohta edastanud.

Kuidas teatada kõrvaltoimest

Kõige lihtsam on kõrvaltoimest teatada Ravimiameti veebilehe kaudu täites elektroonilise teatise meie kodulehe esilehel, kus on eraldi vormid ja juhendid patsiendile ja arstile.
Kõrvaltoimest võib Ravimiametit teavitada ka e-kirja (adr@ravimiamet.ee), faksi (7374 142) või posti (Nooruse 1, 50411 Tartu) teel.

Täiendav teave:
e-post: adr@ravimiamet.ee
telefon: 7374 140

Ravimiametisse laekus 2012. aastal 132 kõrvaltoime teatist, milles kirjeldati kokku 341 võimalikku kõrvaltoimet.

Kõrvaltoime teatiste statistika teatise saaja järgi

Kõrvaltoimetest teatasid 2012. aastal:
- 117 juhul meditsiinitöötajad (71 Ravimiametile, 46 ravimi müügiloa hoidjale),
- 12 juhul patsiendid (6 Ravimiametile, 4 müügiloa hoidjale, 2 proviisori abiga)
- 3 juhul edastas müügiloa hoidja meditsiinikirjanduses avaldatud kõrvaltoime juhu kirjelduse.

2012. aastal otse Ravimiametile saadetud teatised (78):
Haiglatest laekus 35 kõrvaltoime teatist:
SA Põhja-Eesti Regionaalhaigla – 14
SA TÜ Kliinikum – 6
AS Ida-Tallinna Keskhaigla – 5
SA Pärnu Haigla – 4
AS Lääne-Tallinna Keskhaigla – 3
SA Tallinna Lastehaigla – 1
AS Põlva Haigla – 1
AS Rakvere Haigla – 1

Polikliinikutest, perearsti- jt tervisekeskustest laekus 36 kõrvaltoime teatist.
Patsientidelt laekus 7 teatist, neist 1 proviisori abiga.

Kõrvaltoime teatiste statistika tõsiduse ja seose hindamise järgi

Kõrvaltoime (KT) teatiste jaotumine tõsiduse järgi:

Tõsisteks kõrvaltoimeteks liigitakse järgmised reaktsioonid:

• ravimitest põhjustatud surmajuhtumid,
• eluohtlikud reaktsioonid ravimite manustamisel (termin „eluohtlik“ tähendab antud juhul seda, et reaktsiooni ajal oli patsiendi seisund eluohtlik, mitte et reaktsioon võiks hüpoteetiliselt olla eluohtlik, kui ta oleks tõsisem),
• püsivaid tervisehäireid tekitanud reaktsioonid ja kõrvaltoimed (sh invaliidsus),
• töövõimetust põhjustanud ravimite kõrvaltoimed,
• haiglaravi vajanud või seda pikendanud reaktsioonid ravimitele,
• haiguse kestust ja kulgu mõjutanud kõrvaltoimed,
• ravimite koostoimetest tingitud reaktsioonid,
• ravimitest põhjustatud väärarengud,
• ravimsõltuvuse teke,
• muud tõsised või meditsiiniliselt olulised reaktsioonid ravimitele.
   

Kõrvaltoime ja ravimi vaheline seos

Ravimiametile laekunud 132 teatist hinnati Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) kriteeriumidele vastavalt järgmiselt:

• 106 puhul oli seos ravimiga võimalik ning esitatud oli minimaalne nõutav informatsioon
• 3 puhul oli seos ravimiga ebatõenäoline
• 10 juhul ei olnud juhtum ravimiga seotud
• 6 juhul ei saanud juhtumit hinnata, sest puudus minimaalne nõutav informatsioon
• 7 juhul jäid patsientide teatised meditsiinilise kinnituseta.

Kõrvaltoimete liigitamine tõsiseks/mittetõsiseks

106-st kõrvaltoime teatisest (ravimi ja kõrvaltoime vaheline seos kindel, tõenäoline või vähemalt võimalik) sisaldasid:

• 66 teatist vähemalt ühte tõsist kõrvaltoimet (62%) (neist 58 teatist ravimitele ja 8 vaktsiinidele)
• 40 teatist vähemalt ühte mittetõsist kõrvaltoimet (38%) (neist 32 teatist ravimitele ja 8 vaktsiinidele)

Ravimite tõsised kõrvaltoimed

Tähelepanu! Alltoodud loetelus toodud võimalike kõrvaltoimete interpreteerimisel peab olema ülimalt ettevaatlik, sest mainitud kõrvaltoimed ei pruugi olla kindlasti ravimist tingitud ning nende andmete põhjal ei tohi erinevaid ravimeid omavahel võrrelda.

Kõrvaltoime teatises esitatud andmed ei pruugi olla piisavad reaktsiooni hindamiseks ja lõplike järelduste tegemiseks.

Ravimi kõrvaltoimetest teatamine sõltub paljudest teguritest, nt sellest, kui laialdaselt ravimit kasutatakse, kui pikaajaliselt on ravim juba kasutusel olnud, samuti meedia huvist ravimi vastu ja arstide suhtumisest teatiste saatmisse. Seetõttu kajastavad esitatud andmed ainult osa ravimi kasutamisel ilmnevatest kõrvaltoimetest ja nende alusel ei saa tuletada tegelikku kõrvaltoimete esinemissagedust.

Pigem tuleks vaadata neid kui häid näited sellest, kus arstid on kahtlustanud ravimi ja reaktsiooni vahelist seost ning sellest Ravimiametile või müügiloa hoidjale teatanud.

Kuuel juhul teatati surmaga lõppenud reaktsioonidest:

Viis teatist edastas Ravimiametile müügiloa hoidja.

- Nelja teatise puhul puudus müügiloa hoidja hinnangul seos ravimiga (2 antipsühhootikumi, 2 kasvajavastast ainet) või ei olnud seda seost võimalik hinnata ning surm võis olla tingitud ravitavast haigusest.

- Ühel juhul tekkis metastaatilise maovähi raviks kapetsitabiini (kasvajavastane aine) saanud 66-aastasel meespatsiendil (kellel kaasuvalt mitmed haigused, mh tõsine südamehaigus, hüpertensioon ja diabeet ning kes kasutas mitmeid teisi ravimeid) soole limaskesta kahjustus ning patsient suri nekrootilise pankoliidi ehk ulatusliku soolenekroosi tõttu. Seos ravimi ja reaktsiooni vahel on võimalik.

Ühel juhul edastas kõrvaltoime teatise Ravimiametile kardioloog:

- Jodiksanooli (kontrastaine) kasutamisel tekkis 64-aastasel naispatsiendil anafülaktiline šokk (hingamisraskuse ja asüstooliaga), patsient vajas elustamist. Teatise saatmise hetkel ei olnud patsient paranenud. Hilisemalt saadud lisaandmetest selgus, et patsient suri 4 kuud hiljem, kuid surma põhjus oli lisaandmete edastajale teadmata. Puuduvad andmed hindamaks, kas ravimi kasutamise ja patsiendi surma vahel esineb seos.

Tõsised kõrvaltoimed

Alljärgnev kokkuvõte on ravimite tõsiste kõrvaltoime teatiste kohta, mille puhul ravimi ja kõrvaltoime vaheline seos on hinnatud vähemalt võimalikuks (66 teatist)

Kasvajavastased ained

Enim teavitati kasvajavastaste ainete kasutamisel tekkinud reaktsioonidest – 12 teatist. Kõrvaltoimete teke kasvajavastaste ainete kasutamisel on tavaline, arvestades nende toimemehhanismi. Kirjeldatud reaktsioonide hulgas olid ravi vajav iiveldus, oksendamine, nekrootiline pankoliit, dehüdratatsioon, neerupuudulikkus, allergilised reaktsioonid hingamisraskusega, vererõhu tõus, nõrkus, valud, sh liigesvalud, vereloomehäired, kõhulahtisus, bakteriaalne infektsioon, haiguse progresseerumine.

Ühel juhul teatati kasvajavastase aine (bevatsizumabi) ning ühel juhul bevatsizumabi ja bisfosfonaadi kooskasutamisel lõualuu osteonekroosist. Ravimite kombineeritud kasutamisel tekkis lõualuu osteonekroos pärast hamba ekstraktsiooni. Lõualuu osteonekroosi risk on bisfosfonaatide ravimiinfos põhjalikult käsitletud. Olemasolevate andmete alusel on teada, et enamikul teatatud juhtudest tekib see hambaekstraktsiooni või muude lõualuul teostatud kirurgiliste protseduuride järgselt. Kaasnevate riskifaktoritega (nt kasvaja, kemoteraapia, kortikosteroidide kasutamine, puudulik suuhügieen) patsientidele tuleb enne bisfosfonaatide määramist teostada suuõõne ja hammaste ülevaatus koos ennetava raviga.

Ravi ajal peaksid patsiendid võimalusel hoiduma invasiivsetest dentaalsetest protseduuridest.

Patsientidel, kellel ravi ajal bisfosfonaatidega on tekkinud lõualuu osteonekroos, võib dentaalkirurgia järgselt seisund halveneda. Raviarst peab iga patsiendi korral hindama võimaliku kasu/eeldatava riski vahekorda ning tegema otsustuse vastavalt sellele.
 

Immunosupressandid

Takroliimuse kasutamisel tekkis pöörduv posterioorne entsefalopaatia sündroom (PRES) krampidega. Ravimi vahetamisel nähud taandusid.

Monoklonaalsete antikehade (adalimumab, infliksimab) kasutamisel immunosupresseerivast toimest tingitud kõrvaltoimed – bakteriaalsed infektsioonid, püogeenne granuloom, varicella meningiit.
 

Kontrastained

Neljal korral teatati joodi sisaldavate kontrastainete ja ühel korral gadoliiniumi sisaldava kontrastaine kasutamisel ilmnenud anafülaktilistest, anafülaktoidsetest või allergilistest reaktsioonidest. Need on teadaolevad tõsised reaktsioonid, mistõttu kontrastaine kasutamisel peavad vältimatuks abiks olema käepärast vajalikud ravimid ja seadmed. Ülitundlikkusreaktsioonide teket ei saa ette näha, siiski esineb ülitundlikkust allergilise eelsoodumusega patsientidel sagedamini kui ilma eelsoodumuseta patsientidel. Harvadel juhtudel on täheldatud hilinenud anafülaktoidseid reaktsioone (tunde või päevi pärast manustamist).
 

Kontratseptiivid

Kolmel korral teatati soovimatust rasestumisest (kahel juhul oli kontratseptiivseks vahendiks vaginaalne vahend ja ühel juhul emakasisene vahend).

Kolmel korral teatati venoossest trombembooliast (kahel korral kopsuarteri trombemboolia, ühel korral alajäseme süvaveeni tromboos).

Trombemboolia risk on kõigi hormonaalsete kontratseptiivide teadaolev ja ravimi infolehtedes kajastatud kõrvaltoime – trombiriski suurendavad tegurid on toodud ravimiinfo hoiatuste lõigus ja vastunäidustuste all, kirjas on ka tromboosi hoiatavad sümptomid ja patsientide nõustamises olulised punktid. Ükskõik millise kombineeritud suukaudse kontratseptiivi (KSK) kasutamisega kaasneb venoosse trombemboolia (VTE) suurenenud risk võrreldes KSK-de mittekasutamisega.

VTE riski tõus on suurim esimesel aastal, mil naine alustab KSK-de võtmist või taasalustades KSK-de võtmist pärast vähemalt ühekuulist tabletivaba perioodi. Hormonaalse kontratseptiivi määramisel tuleb patsiendiga läbi arutada kõik võimalikud VTE riskifaktorid ning selgitada patsiendile sümptomeid, mis viitavad trombi tekkele. Riskifaktorite olemasolul tuleks eelistada teist tüüpi rasestumisvastaste vahendite kasutamist.
 

Seeninfektsioonide vastased ained

Vorikonasooli kasutamisel teatati maksakahjustuse ja desorientatsiooni tekkest (teadaolevad kõrvaltoimed). Desorientatsioon tekkis kaks päeva pärast ravi alustamist ning möödus ravi lõpetamisel.

Flukonasooli kasutamisel teatati Torsades de pointes rütmihäire ja minestamise tekkest.

QT-intervalli pikenemine on asoolirühma seenevastastel ravimitel teadaolev kõrvaltoime. Reeglina võib see tekkida raskelt haigetel patsientidel, kellel on kaasuvalt mitu riskitegurit nagu strukturaalne südamehaigus, elektrolüütide tasakaaluhäired ja samaaegne ravi teiste ravimitega.
 

Põletiku- ja reumavastased ained

Meloksikaami, etorikoksiibi ning naprokseeni ja esomeprasooli kombinatsiooni kasutamisel teatati allergilistest reaktsioonidest (lööbed, näoturse),

Naprokseeni ja esomeprasooli kombinatsiooni kasutamisel teatati ühel juhul lisaks allergilisele reaktsioonile ka ägeda neerupuudulikkuse tekkest, mis paranes ravimi ärajätmisel ja vastava ravi alustamisel.
 

Patsientide poolt teatatud, kuid meditsiinilise kinnituseta tõsised kõrvaltoimed

Patsientidelt palume alati kas raviarsti või perearsti andmeid, et saada juhtumile meditsiinilist kinnitust. Meditsiiniline kinnitus on vajalik kirjeldatud reaktsiooni ja ravimi vahelise seose hindamiseks.

Ravimite seniteadmata võimalikud kõrvaltoimed

Seniteadmata (un-expected) kõrvaltoimeteks liigitatakse sellised ravimi kasutamisel ilmnevad reaktsioonid, mida ei ole varem piisava sagedusega ilmnenud ning nende seos ravimiga ei ole kindel, mistõttu ei ole neid ka ravimiinfodes (ravimi omaduste kokkuvõte/pakendi infoleht) kirjeldatud. Turuletulekujärgselt ongi peamine rõhk selliste kõrvaltoimete avastamisel. Kui mõnest kõrvalnähust teatatakse sagedamini ja hinnangu tulemusel selgub, et kõrvalnähu ja ravimi vahel on kindel seos, siis see kõrvaltoime lisatakse ravimi omaduste kokkuvõttesse.

Alljärgnevalt on toodud juhtude loetelu, mille puhul ravimi ja reaktsiooni tekke vahel esines vähemalt ajaline seos. Mainitud kõrvaltoimed ei pruugi olla ravimist tingitud ning nende andmete põhjal ei tohi erinevaid ravimeid omavahel võrrelda.
 

Mittetõsised seniteadmata võimalikud kõrvaltoimed

Telmisartaan: valu ja haavandid suu limaskestal, peavalu.
Isosorbiitmononitraat: köha, keha higist märg.
Tselekoksiib: valud jalasäärtes, koordinatsiooni ja tasakaalu häired.
 

Tõsised seniteadmata võimalikud kõrvaltoimed

Oktreotiid: akromegaalia progresseerumine, tuumori suurenemine, chiasma opticum'i kompressioon.
Fluorouratsiil: hüpertensioon.
Kapetsitabiin: anuuria, neerupuudulikkus.
Ofatumumab: urtikaaria.
Rituksimab: tupevähk, emakavähk.
Deferasiroks: kollaps.
Tsüklopentolaat: peavalu, nõrkus, iiveldus, oksendamine, tuikumine, vererõhu langus.
Raud(III)hüdroksiidi ja dekstraani kompleks: C-reaktiivse valgu ja leukotsüütide arvu tõus.
Abakaviir + lamivudiin: lööve.
Dabigatraaneteksilaat: isheemiline insult.

Vaktsiinide kõrvaltoimed

2012. aastal saadeti Ravimiametile 32 teatist vaktsiinide võimalike kõrvaltoimete kohta.

Enamusel juhtudest oli teatise saatjaks perearst/pereõde (24), harvem haigla pediaater (2) ning patsient (1).

Viis teatist edastas Ravimiametile müügiloa hoidja (neist kolm meditsiinikirjanduses avaldatud juhukirjeldust). Ühe teatise puhul puudus müügiloa hoidja hinnangul seos ravimiga ning kahel juhul hinnati seos ebatõenäoliseks.

Teadaolevad tõsised kõrvaltoimed, millel antud teatistes esineb ajaline seos vaktsiini manustamisega, mistõttu põhjuslik seos vaktsiiniga on võimalik

Puukentsefaliidi vaktsiin (2 teatist): ühel juhul kirjeldati peavalu, oksendamist, teisel juhul keele kangust, pigistustunnet kurgus ja raskustunnet peas. Kõik loetletud kõrvaltoimed on teadaolevad.

Puukentsefaliidi vaktsiin/B-hepatiidi vaktsiin (1): ravi vajav lööve

Leetrite, punetiste, mumpsi vaktsiin/B-hepatiidi vaktsiin (1): 48 tundi pärast vaktsineerimist tekkisid peavalu, kollaps, kahelinägemine, tuimus põses, keelel ja ülajäsemes, iiveldus, süljevool, oksendamine. Patsient vajas haiglaravi.

Rotaviirusinfektsiooni vaktsiin (1): rahutus, kõhukinnisus (passaažihäire), lööve. Invaginatsiooni (sopistunud sooleosa) kahtlus ei leidnud uuringul kinnitust.

Pneumokokkinfektsiooni vaktsiin (1): toonilised krambid 30 minutit ja 90 minutit pärast vaktsineerimist.

Difteeria, teetanuse, läkaköha, poliomüeliidi ja Haemophilus influenzae tüüp b konjugeeritud vaktsiin (1): süstekoha reaktsioon, febriilsed krambid (vaktsineerimisjärgsel ööl), raviks paratsetamool.

Seniteadmata kõrvaltoimed, mida on kirjeldatud vaktsiini kasutamisel

Puukentsefaliidi vaktsiin (1 teatis): Meditsiinilise kinnitusega patsiendi teatis, mille puhul seos vaktsiini ja reaktsiooni vahel hinnati mitteseotuks: kahe esimese vaktsinatsiooni järgselt kõrvaltoimeid ei ilmnenud. 14 tundi pärast 3. vaktsiiniannust tekkis patsiendil üldine halb enesetunne ja vererõhu tõus, peavalu ning lihasvalu. Hiljem diagnoositi kerge rauavaegusaneemia ja tahhükardia.

Mittetõsiste teadaolevate kõrvaltoimetena teatati vaktsineerimiste järgselt järgmistest reaktsioonidest (sulgudes teatiste arv):

Difteeria, teetanuse, läkaköha, poliomüeliidi ja Haemophilus influenzae tüüp b konjugeeritud vaktsiin (11): süstekoha reaktsioonid, palavik, rahutus, kõhulahtisus, lööve.
Difteeria, teetanuse, läkaköha, poliomüeliidi vaktsiin (1): süstekoha reaktsioon.
Difteeria, teetanuse, läkaköha vaktsiin (1): süstekoha reaktsioon, väsimus, unisus.
Leetrite, punetiste, mumpsi vaktsiin (4): palavik, lööve, süstekoha reaktsioon, süljenäärme põletik, lümfisõlmede suurenemine, trombotsüütide arvu langus.
Puukentsefaliidi vaktsiin (1): süstimise järgselt kahvatus, raskustunne peas, „kõrvad lukus“.
Teetanuse ja difteeria vaktsiin (2): liiges- ja lihasvalu. Meditsiinilise kinnituseta patsiendi teatises kirjeldati palavikku, püsivat koormustaluvuse langust, vererõhu langust, südame rütmihäireid, peavalu.
Tuberkuloosi nõrgestatud elusvaktsiin (1): lümfisõlme suurenemine koos punetuse ja tursega; süstekoha reaktsioon.

Miks on kõrvaltoimetest teatamine oluline?

Kõrvaltoimetest teatamine on eriti oluline ravimite harvaesinevate tõsiste ja seniteadmata kõrvaltoimete avastamiseks.

Ravimiamet hindab ning edastab kõik kõrvaltoime teatised vastava ravimi müügiloa hoidjale, Euroopa Ravimiameti (EMA) kõrvaltoimete andmebaasi ja Maailma Terviseorganisatsioonile (WHO), kus koguneva info alusel saab teha järeldusi ravimite toimete ja võimalike ohtude kohta.
Müügiloa hoidjatel on kohustus kõiki kõrvaltoime teatisi hinnata ning lisada need perioodiliselt koostatavasse ohutusaruandesse, mida hindavad nii müügiloa hoidjad kui ka ravimiametid. Mida enam on ravimi kohta ohutusandmeid, seda usaldusväärsem on ravimi kasu/riski suhte hindamine. Kui uute ohutusandmete alusel osutub senistel kasutamise tingimustel ravimi kasu/riski suhe negatiivseks, võetakse vastu otsus ravimi turustamise lõpetamiseks (äärmuslikul juhul) või ravimiinfode (ravimi omaduste kokkuvõte ja pakendi infoleht) täiendamiseks (enamasti), lisades kasutamispiiranguid, kõrvaltoimeid, hoiatusi vms.
Ravimite ohutusalane informatsioon uueneb pidevalt. Ravimiamet avaldab ohutusalast informatsiooni kodulehel uudistena ja uuendab ravimiinfosid. Seega, on väga oluline alati enne ravimi määramist ja selle kasutamist lugeda ravimi omaduste kokkuvõtet (arstile suunatud info) ja pakendi infolehte (patsiendile suunatud info).

Oodatav teatamise sagedus

Rahvusvahelise kogemuse põhjal oleks hea saada iga-aastaselt 200 kõrvaltoime teatist 1 miljoni elaniku kohta, neist 30% või enam peaksid olema võimaliku tõsise kõrvaltoime kohta ning enam kui 10% arstidest peaks teatama vähemalt ühest kõrvaltoimest.
Kui selline eesmärk on saavutatud piisavalt paljudes riikides, võib olla kindel, et seniteadmata kõrvaltoimed avastatakse õigeaegselt.

2012. aastal oli Eesti kõrvaltoime teatiste arv keskmiselt 100 teatist/miljoni elaniku kohta.
Arvestades, et Eestis on elanikke u. 1,3 miljonit, võiksid Eesti arstid saata aastas ligikaudu 260 teatist.

Ravimiamet hindab kõrgelt kõigi panust, kes on senini meile olulist infot võimalike kõrvaltoimete kohta edastanud.

Kuidas teatada kõrvaltoimest

Kõige lihtsam on kõrvaltoimest teatada Ravimiameti veebilehe kaudu täites elektroonilise teatise meie kodulehe esilehel, kus on eraldi vormid ja juhendid patsiendile ja arstile.
Kõrvaltoimest võib Ravimiametit teavitada ka e-kirja (adr@ravimiamet.ee), faksi (7 374 142) või posti (Nooruse 1, 50411 Tartu) teel.

Täiendav teave:
e-post: adr@ravimiamet.ee
telefon: 7 374 140

Ravimiametisse laekus 2011. aastal 120 kõrvaltoime teatist, milles kirjeldati kokku 243 ravimite kasutamisel esinenud võimalikku kõrvaltoimet.

Kõrvaltoime teatiste arv aastate lõikes

2011. aastal laekunud kõrvaltoime teatised

Ravimiametisse laekus 2011. aastal 120 kõrvaltoime teatist, milles kirjeldati kokku 243 ravimite kasutamisel esinenud võimalikku kõrvaltoimet.

Kõrvaltoime teatiste statistika teatise saatja järgi

Ravimite kõrvaltoimetest teatasid 2011. aastal:
- 114 juhul meditsiinitöötajad (63 Ravimiametile, 51 ravimi müügiloa hoidjale),
- 3 juhul patsiendid (2 Ravimiametile, 1 müügiloa hoidjale)
- 2 juhul proviisorid (1 Ravimiametile, 1 müügiloa hoidjale)
- 1 juhul edastas müügiloa hoidja Eesti meditsiinikirjanduses avaldatud kõrvaltoime juhu kirjelduse

2011. aastal otse Ravimiametile saadetud teatised (66):
Haiglatest laekus 37 kõrvaltoime teatist (35 arstidelt, 1 arst-residendilt, 1 meditsiiniõelt):

SA TÜ Kliinikum – 11
SA Põhja-Eesti Regionaalhaigla – 9
AS Ida-Tallinna Keskhaigla – 7
SA Ida-Viru Keskhaigla - 3
AS Lääne-Tallinna Keskhaigla – 2
SA Tallinna Lastehaigla – 2
SA Pärnu Haigla – 1
AS Põlva Haigla - 1
Tartu Seksuaaltervise Kliinik – 1
 

Polikliinikutest, perearsti- jt arstikeskustest laekus 23 kõrvaltoime teatist.
Koolitervishoiuteenuse osutajatelt laekus 3 teatist.
Proviisorilt laekus 1 teatis.
Patsientidelt laekus 2 teatist.

2011. aastal müügiloa hoidjate poolt edastatud teatised (54):

Haiglaarstidelt- 48
Perearstidelt - 1
Meditsiiniõdedelt - 2
Patsientidelt - 1
Proviisoritelt - 1
Meditsiinikirjandusest - 1

Kõrvaltoime teatiste statistika tõsiduse ja seose hindamise järgi

Tõsisteks kõrvaltoimeteks liigitakse järgmised reaktsioonid:

- ravimitest põhjustatud surmajuhtumid,
- eluohtlikud reaktsioonid ravimite manustamisel (termin „eluohtlik“ tähendab antud juhul seda, et reaktsiooni ajal oli patsiendi seisund eluohtlik, mitte et reaktsioon võiks hüpoteetiliselt olla eluohtlik, kui ta oleks tõsisem),
- püsivaid tervisehäireid tekitanud reaktsioonid ja kõrvaltoimed (sh invaliidsus),
- töövõimetust põhjustanud ravimite kõrvaltoimed,
- haiglaravi vajanud või seda pikendanud reaktsioonid ravimitele,
- haiguse kestust ja kulgu mõjutanud kõrvaltoimed,
- ravimite koostoimetest tingitud reaktsioonid,
- ravimitest põhjustatud väärarengud,
- ravimsõltuvuse teke,
- muud tõsised või meditsiiniliselt olulised reaktsioonid ravimitele.

Kolmel juhul teatati surmaga lõppenud reaktsioonidest:
Neist kaks teatist edastas Ravimiametile müügiloa hoidja, kelle hinnangul puudus seos ravimiga. Surmast teatati kasvajavastast ravi saanud kaugelearenenud vähiga patsientidel.
Ühel juhul edastas surmaga lõppenud kõrvaltoime teatise perearst – 82-aastasel hüpertensiooni ja mitme kaasuva haigusega patsiendil kasutati AKE-inhibiitorit. Ravimiameti hinnangul oli seos ravimi ja surmajuhtumi vahel ebatõenäoline, surm oli tõenäoliselt tingitud kaasuvatest haigustest.

Kõrvaltoime ja ravimi vaheline seos
Ravimiametile laekunud 120 teatist hinnati WHO kriteeriumidele vastavalt järgmiselt:

- 104 puhul oli seos ravimiga võimalik ning esitatud oli minimaalne nõutav informatsioon
- 5 puhul oli seos ravimiga ebatõenäoline
- 6 juhul ei olnud juhtum ravimiga seotud
- 5 juhul ei saanud juhtumit hinnata, sest puudus minimaalne nõutav informatsioon (sh üks patsiendi teatis, mis on meditsiinilise kinnituseta).

Kõrvaltoimete liigitamine tõsiseks/mittetõsiseks
104-st kõrvaltoime teatisest (ravimi ja kõrvaltoime vaheline seos vähemalt võimalik) sisaldasid:

- 72 teatist vähemalt ühte tõsist kõrvaltoimet (69%) (neist 64 ravimid, 8 vaktsiinid)
- 32 teatist vähemalt ühte mittetõsist kõrvaltoimet (31%)

Ravimite tõsised kõrvaltoimed

Alljärgnev kokkuvõte on ravimite kõrvaltoime teatiste kohta, mille puhul ravimi ja kõrvaltoime vaheline seos on hinnatud vähemalt võimalikuks

Ravimite seniteadmata võimalikud kõrvaltoimed

Seniteadmata (un-expected) kõrvaltoimeteks liigitatakse sellised ravimi kasutamisel ilmnevad reaktsioonid, mida ei ole varem piisava sagedusega ilmnenud ning nende seos ravimiga ei ole kindel, mistõttu ei ole neid ka ravimiinfodes (ravimi omaduste kokkuvõte/pakendi infoleht) kirjeldatud. Turuletulekujärgselt ongi peamine rõhk selliste kõrvaltoimete avastamisel ja kogumisel. Kui mõnest kõrvalnähust teatatakse sagedamini ja hinnangu tulemusel selgub, et kõrvalnähu ja ravimi vahel on kindel seos, siis see kõrvaltoime lisatakse ravimi omaduste kokkuvõttesse.

Tähelepanu! Alltoodud loetelus toodud võimalike kõrvaltoimete interpreteerimisel peab olema ülimalt ettevaatlik, sest mainitud kõrvaltoimed ei pruugi olla kindlasti ravimist tingitud ning nende andmete põhjal ei tohi erinevaid ravimeid omavahel võrrelda.
Kõrvaltoime teatises esitatud andmed ei pruugi olla piisavad reaktsiooni hindamiseks ja lõplike järelduste tegemiseks.
Ravimi kõrvaltoimetest teatamine sõltub paljudest teguritest, nt sellest, kui laialdaselt ravimit kasutatakse, kui pikaajaliselt on ravim juba kasutusel olnud, samuti meedia huvist ravimi vastu ja arstide suhtumisest teatiste saatmisse. Seetõttu kajastavad esitatud andmed ainult osa ravimi kasutamisel ilmnevatest kõrvaltoimetest ja nende alusel ei saa tuletada tegelikku kõrvaltoimete esinemissagedust.
Pigem tuleks vaadata neid kui häid näited sellest, kus arstid on kahtlustanud ravimi ja reaktsiooni vahelist seost ning sellest Ravimiametile või müügiloa hoidjale teatanud.

Alljärgnevalt on esitatud valitud juhtude lühikokkuvõtted, mille puhul ravimi ja reaktsiooni tekke vahel esines vähemalt ajaline seos.
 

Mittetõsised seniteadmata võimalikud kõrvaltoimed
Mirtasapiin ja öine enurees: 60-aastane patsient, anamneesis müokardiinfarkt, pidev ravi valsartaan+hüdroklorotiasiidiga. Mirtasapiinravi esimesest päevast alates 3 öö jooksul öine enurees, mirtasapiini ärajätmisel reaktsioon kadus. Kuigi ravimi ja reaktsiooni vahel on ajaline seos ning ravimi ärajätmisel sümptomid kadusid, ei näita Euroopa Ravimiameti EV andmebaas statistilise signaali olemasolu; andmebaasis on mirtasapiini/enureesi 2 teatist. Ravimiameti hinnangul on seos ravimi ja reaktsiooni vahel tõenäoline.

Taimne rögalahtistav siirup (aed-liivatee, nõmm-liivatee ja teeleht) ja unehäired/rahutus: rinnapiimatoidul 1-aastasel lapsel tekkisid siirupi manustamise järgselt (samal päeval) unehäired, järgmisel päeval lisaks rahutus ja lööve põskedel. Ravimi ärajätmisel nähud möödusid mõne päevaga. Teisi ravimeid laps ei saanud. Lööve võib olla seotud allergilise reaktsiooniga ravimis abiainena sisalduva naatriumbensoaadi suhtes.

Tõsised seniteadmata võimalikud kõrvaltoimed
Sitagliptiin ja koronaarpuudulikkuse süvenemine: 47-aastasele naispatsiendile määrati II tüüpi diabeedi raviks sitagliptiini. Samal ajal tekkis olemasoleva koronaarpuudulikkuse süvenemine (sh jalgade turse ja hingeldus). Patsient jätkas 6 kuud ravi sitagliptiiniga ning koronaarpuudulikkuse süvenenud nähud püsisid, pärast ravimi ärajätmist nähud taandusid.
Muu ravi kohta andmed puuduvad.

Naatriumkloriidi 0,9% infusioon – teadvuse häired, tsüanoos, treemor: Kahele rotaviirusega dehüdreerunud lapsele (7-kuune ja 2-aastane) manustati naatriumkloriidi 0,9% lahust tilkinfusioonina.
7-kuusel lapsel tekkis 40 minutit pärast infusiooni algust teadvuse häire, tsüanootilisus, treemor jäsemetes - reaktsiooni raviks kasutati diasepaami. Kehatemperatuur 37,2 °C, elektrolüütide sisaldus ja happe-alustasakaal veres enne ja pärast infusiooni normis; järgmisel päeval CRV tõus, külvid negatiivsed.
2-aastasel lapsel tekkis 2 tundi pärast infusiooni algust teadvuse kaotus, naha marmoraaž, hingamispeetus, tahhükardia, mille tõttu ravi katkestati, raviks kasutati diasepaami ja hapniku täiendavat manustamist.
Teatised edastanud arsti sõnul esines haiglas sarnaseid reaktsioone veel kahel korral – mõlemad rotaviiruse infektsiooniga lastel, kuid teatisi nende kahe juhu kohta Ravimiametile saadetud ei ole. Arsti hinnangul võisid reaktsioonid olla seotud ka rotaviirusega.

Gabapentiin – müasteenia ja müalgia: 79-aastasele astma, dialüüsravi vajava neerupuudulikkuse, kroonilise kardiovaskulaarse puudulikkuse, hüpertensiooni, artriidi ja II tüüpi diabeediga naispatsiendil tekkis diabeetilise kroonilise valu raviks gabapentiini kasutamisel 20 päeva jooksul tugevalt väljendunud müasteenia (ei suutnud toeta seista). Analüüsides kõrvalekalded: uurea 20,8 mmol/l (norm. <8,8); kreatiniin 570 μmol/l (norm. <97); K 5,12 mmol/l (norm. 3,5...5,1); CRV 157,2 mg/l (norm. <10); Hgb 84 g/l (norm. 120...160). Kreatiinkinaasi näidu kohta andmed puuduvad.
Patsient kasutas mitmeid teisi ravimeid. Gabapentiini ärajätmisel müasteenia ja laborianalüüside näitajad 3 kuu jooksul aeglaselt paranesid.
Euroopa Ravimiameti EV andmebaas näitab müopaatia ja rabdomüolüüsi osas statistilise signaali olemasolu, (vastavalt 17 teatist ja 59 teatist).

Lisaks kirjeldati seniteadmata kõrvaltoimeid järgmiste ravimite kasutamisel:
Kasvajavastased ained:
  - rituksimab ja sigmasoole tubulaarne adenokartsinoom
  - bevatsizumab ja kopsuturse
Mineraalsed lisandid:
  - kaltsiumkarbonaat+kolekaltsiferool ja allergiline reaktsioon (huulte turse)
Beetablokaatorid:
  - metoprolool ja iileus
Teised närvisüsteemi toimivad ained:
  - beetahistiin ja suunurga allavaje
Antiseptilised ained:
  - dekvaliin+tsinhokaiin ja allergiline reaktsioon (kõriturse ja hingamisraskused).

Teadaolevad tõsised kõrvaltoimed

Kontrastained - 7 tõsist kõrvaltoimet sisaldavat teatist
(sulgudes teatiste arv)

Jopromiid: nahaõhetus, lööve ja sügelus (2), tugev iiveldus, pearinglus ja vappekülm (1), õhupuudus (1), tugev oksendamine (1), ülitundlikkusreaktsioon (hingamisraskused, tsüanoos, teadvuse kadu) uuringu teostamise lõpus (1).
Kõigil juhtudel tekkisid reaktsioonid manustamise ajal.
Märkus. Kontrastainete kasutamisel võivad tekkida anafülaktilised/ülitundlikkusreaktsioonid või teised idiosünkraatilised reaktsioonid, mida iseloomustavad kardiovaskulaarsed, respiratoorsed ja kutaansed manifestatsioonid. Võimalik on ka allergiasarnaste reaktsioonide, k.a. šoki, esinemine.
Tavaliselt ilmnevad need reaktsioonid kuni ühe tunni jooksul pärast kontrastaine manustamist, kuid esineda võib ka hilisreaktsioone (tunde või päevi hiljem).
Ülitundlikkusreaktsioonide esinemise risk on kõrgem, kui:
- patsiendil on eelnevalt esinenud ülitundlikkus mõne kontrastaine suhtes
- patsiendil on olnud bronhiaalastma või allergia.
Kontrastainete manustamisel on alati vajalik valmisolek esmaabimeetmete kasutuselevõtuks. Reaktsiooni ilmnemisel lõpetatakse kontrastaine manustamine koheselt ning vajadusel rakendatakse adekvaatset ravi. Seetõttu on soovitatav kasutada kontrastaine manustamiseks elastset veenikanüüli. Et olla valmis erakorralistel juhtudel koheseks tegutsemiseks, on hädavajalik hoida valmis vastavad ravimid, intubatsioonitoru ja kunstliku ventilatsiooni aparaat.
Premedikatsiooni korral on soovitatav manustada kortikosteroide.

Jodiksanool: dialüüsravi vajav äge neerupuudulikkus ja oliguuria, mis ilmnesid päev pärast kontrastaine manustamist (1).
Märkus. Kontrastained võivad põhjustada ägedat neerupuudulikkust, mistõttu tuleb hoolikalt jälgida patsiente, kellel on neerufunktsiooni häired või suhkurdiabeet. Neerupuudulikkuse tekke risk on ka paraproteineemiaid põdevatel patsientidel. Ettevaatusabinõude hulka kuuluvad:
- kõrgenenud riskiga patsientide identifitseerimine;
- adekvaatse hüdratatsiooni tagamine. Vajaduse korral intravenoosne tilkinfusioon enne kontrastaine manustamist kuni kontrastaine eritumiseni;
- neerude lisakoormuse vältimine: nefrotoksiliste ravimite, suukaudsete koletsüstograafiliste kontrastainete, neeruarteri angioplastika või muu suurema kirurgilise operatsiooni vältimine, kuni kontrastaine on eritunud;
- kordusuuringu edasilükkamine, kuni neerufunktsioon taastub uuringueelse tasemeni.

Kontratseptiivid - 8 tõsist kõrvaltoimet sisaldavat teatist
(sulgudes teatiste arv)

Trombembooliad
Etonogestreeli/etünüülöstradiooli vaginaalravivahend
- vaagnaveenide tromboos, alajäseme äge venoosne puudulikkus (1),
- venoosne trombemboolia (1).

Gestodeeni/etünüülöstradiooli tabletid
- alajäseme süvaveeni tromboos, vanus 44 a, anamneesis pindmiste veenide põletik (1).

Drospirenooni/etünüülöstradiooli tabletid
- intrakraniaalne veenisüsteemi tromboos (1), vanus 40 a, ülekaal, anamneesis peavalud.

Märkus. Kahel juhul esinesid venoosse tromboosi riskifaktorid – mõlemal juhul ülekaal ja vanus üle 35 aasta, ühel juhul anamneesis pindmiste veenide põletik, teisel juhul peavalud.
Igasuguste kombineeritud kontratseptiivide kasutamisel esineb suurem venoosse trombemboolia oht võrreldes mittekasutamisega.
Venoosse või arteriaalse tromboosi sümptomiteks võivad olla ebaharilik ühepoolne jalavalu ja/või turse; järsku tekkiv tugev valu rinnus, mis võib kiirguda vasakusse kätte; järsku tekkiv õhupuudus; järsku tekkiv köha; igasugune ebatavalise iseloomuga raske, püsiv peavalu; järsku tekkiv osaline või täielik nägemiskaotus; diploopia; ebaselge kõne või afaasia; peapööritus; kollaps, millega võivad kaasneda fokaalsed krambid; järsku tekkiv ühe kehapoole või -osa nõrkus või märkimisväärne tuimus; motoorsed häired; „äge“ kõht.
Ravimi määramisel ja retsepti uuendamisel tuleb patsiente nendest nähtudest teavitada, samuti vajadusest arsti poole pöörduda.

Venoosse trombemboolia ohtu suurendavad järgmised tegurid:
- vanuse kasv;
- positiivne perekonnaanamnees (nt venoosne trombemboolia õdedel-vendadel või vanematel suhteliselt varases eas). Päriliku eelsoodumuse kahtlusel tuleb enne igasuguse hormonaalse kontratseptiivi kasutamise otsustamist suunata naine spetsialisti konsultatsioonile;
- pikaajaline immobilisatsioon, suurem kirurgiline protseduur, igasugune jalaoperatsioon või raske trauma. Neis olukordades soovitatakse kontratseptiivi kasutamine lõpetada (plaanilise kirurgilise operatsiooni korral vähemalt 4 nädalat enne operatsiooni) ning mitte jätkata varem kui kaks nädalat pärast liikumisvõime täielikku taastumist.
- rasvumine (kehamassi indeks üle 30 kg/m²);
- potentsiaalselt ka pindmine tromboflebiit ja varikoossed veenid.
Ühe või mitme riskifaktori esinemisel tuleks kaaluda alternatiivse kontratseptiivi kasutamist.

Kontratseptiivide ebaefektiivsus (4 teatist)
Etonogestreeli/etünüülöstradiooli vaginaalravivahend
- rasedus – rasedus katkestati kirurgiliselt (1).

Dienogesti/etünüülöstradiooli tabletid
- rasedus – rasedus katkestati kirurgiliselt (1).

Norelgestromiin/etünüülöstradiool transdermaalne plaaster
- rasedus - rasedus katkestati kirurgiliselt (2).
Mõlemal juhul võis rasestumise põhjuseks olla plaastri ebakorrektne asetus.

Ravivead

2011. aastal sai Ravimiamet teate ühest raviveast
Patsiendile oli määratud 1. tüüpi diabeedi tõttu lispro-insuliin. Apteeker väljastas lispro-insuliini lahuse (kiire toimeajaga humaaninsuliini analoog) asemel ekslikult preparaadi, mis sisaldas lispro-insuliini lahust (kiire toimeajaga humaaninsuliini analoog) ja lispro-insuliini protamiinsuspensiooni (keskmise toimeajaga humaaninsuliini analoog), mistõttu tekkis patsiendil mitu hüpoglükeemia eluohtlikku episoodi.

Vaktsiinide kõrvaltoimed

2011. aastal saadeti Ravimiametile 23 teatist vaktsiinide võimalike kõrvaltoimete kohta:

Enamusel juhtudest oli teatise saatjaks perearst/pereõde (14), harvem haigla pediaater (4), kooliarst/kooliõde (3), haigla õde (1) ja patsient (1).
Pediaatrid teatasid ainult tõsistest võimalikest kõrvaltoimetest, tõenäoliselt seetõttu, et hospitaliseerimist vajavadki tõsised juhud. Perearstid edastasid 4 korral ja kooliarst 1 korral teatise, mis kirjeldas tõsist kõrvaltoimet.

Seniteadmata tõsised kõrvalnähud, millel põhjuslik seos vaktsiiniga on Ravimiameti hinnangul ebatõenäoline
A- ja B-hepatiidi kompleksvaktsiin: 36-aastasel ülekaalulisel mehel tekkis teise annuse järgselt intrakraniaalse veenisüsteemi tromboos ja hemorraagiline peaajuinfarkt (sümptomitena 3. päeval pearinglus, tasakaaluhäire, generaliseerunud krambihoog). Informatsiooni juhtumi hindamiseks on vähe. Euroopa Ravimiameti kõrvaltoimete andmebaasi (EVDAS) statistiline analüüs võimalikku ohusignaali ei näita.

Teadaolevad tõsised kõrvaltoimed, millel antud teatistes esineb ajaline seos vaktsiini manustamisega, mistõttu põhjuslik seos vaktsiiniga on võimalik
Rotaviirusinfektsiooni vaktsiin: 4-kuusel imikul tekkisid mõni tund pärast vaktsineerimist soole invaginatsiooni nähud (rahutus, nutuhoog, meteorism, oksendamine, kõhulahtisus, veri väljaheites). Laps vajas kirurgilist ravi.
Märkus: Kuigi kliinilistes uuringutes ei täheldatud võrreldes platseeboga suuremat invaginatsiooniriski, on turuletulekujärgselt väike risk selle tekkeks ilmnenud. Enamusel juhtudest on invaginatsioon tekkinud kuni 7 päeva jooksul vaktsineerimisest.
Vaktsiini manustamisel tuleb lapsevanemale selgitada, et järgmiste sümptomite: äge kõhuvalu, püsiv oksendamine, verine väljaheide, kõhupuhitus ja/või kõrge palavik, tekkimisel tuleb koheselt pöörduda arsti poole.
Rotaviirusinfektsiooni vaktsiini manustati 2011. aastal Terviseameti andmetel 1090 lapsele.

Tuberkuloosi nõrgestatud elusvaktsiin: 2-kuusel imikul tekkis ligikaudu 2 kuud pärast vaktsineerimist lümfisõlme abstsess. Laps vajas kirurgilist ravi.
Märkus: Süstekoha induratsioon ja haavandi teke mõni nädal pärast vaktsineerimist on sage kõrvaltoime (esinemissagedus >1/100), harvem võivad suureneda regionaalsed lümfisõlmed ning veelgi harvem (esinemissagedus <1/1000) võivad tekkida mädane lümfadeniit ja abstsess.
Eesti andmebaasis on 7 teatist (perioodil 2008-2011), kus tuberkuloosi nõrgestatud elusvaktsiini manustamisel on tekkinud kaenlaaluse lümfisõlme suurenemine ja abstsess, mis 5-l korral on vajanud kirurgilist ravi. Ajavahemik vaktsiini manustamise ja abstsessi tekkeni on teatiste põhjal 2...4 kuud.
Tuberkuloosi nõrgestatud elusvaktsiini manustati 2011 aastal Terviseameti andmetel 13 913 lapsele.

B-hepatiidi vaktsiin: 12-aastasel lapsel tekkisid vaktsineerimispäeva õhtul alajäsemete krambid (kestvusega 1 minut, krambid kordusid iga 3-5 minuti järel), järgmisel päeval tekkis süstepoolse üla- ja alajäseme tuimus ja nõrkus, nähud püsisid üle nädala (edasine info puudub). Kompuuter-tomograafia uuringu leid ja vereanalüüside näitajad olid patoloogiata.
Märkus. Paresteesia on B-hepatiidi vaktsiini teadaolev kõrvaltoime, mille esinemissagedus kliinilistes uuringutes on hinnatud harvaesinevaks (≥1/10 000 kuni <1/1000).
B-hepatiidi vaktsiiniga vaktsineeriti 2011 aastal Terviseameti andmetel 29 274 isikut ja revaktsineeriti 149 isikut.

Pneumokokkinfektsiooni vaktsiin: 7-kuusel lapsel tekkisid vaktsineerimisele järgneval päeval fokaalsed krambid ja teadvuse kaotus kestusega 15 minutit. Varasemate vaktsinatsioonide järgselt kõrvaltoimeid tekkinud ei ole. Uuringute leiud patoloogiata, MRI’d haiglas ei teostatud.
Märkus. Pneumokokkinfektsiooni vaktsiini teadaolevaks harvaesinevaks (≥1/10 000 kuni <1/1000) kõrvaltoimeks on krambid, sh febriilsed krambid ning hüpotooniline-hüporeaktiivne episood.
Lapsevanemaid tuleb informeerida, et lapsi tuleb vaktsineerimisele järgnevatel päevadel tähelepanelikult jälgida.
Pneumokokkinfektsiooni vaktsiiniga vaktsineeriti 2011 aastal Terviseameti andmetel 934 isikut ja revaktsineeriti 50 isikut.

Hooajalise gripi vaktsiin: 14-aastasel noorukil tekkis 3...4 minutit pärast vaktsiini manustamist ülitundlikkusreaktsioon (õhupuudustunne, külmavärinad, hirmutunne, nahk kahvatu, higine, südamepekslemine, raskustunne peas). Patsient vajas raviks prednisolooni.
Märkus. Ülitundlikkusreaktsioonid (sh anafülaksia) võivad tekkida kõigi vaktsiinide manustamise järgselt, mistõttu alati tuleb patsienti mõned minutid pärast vaktsiini süstimist jälgida ning alati peavad olema kättesaadavad vajalikud ravimid ja kiirelt rakendatav meditsiiniline abi.
Hooajalise gripi vaktsiini manustati 2011 aastal Terviseameti andmetel 17 119 isikule.

Difteeria, teetanuse, läkaköha, poliomüeliidi ja Haemophilus influenzae tüüp b konjugeeritud vaktsiin (2 teatist):
- 2-aastasel lapsel tekkisid 8 tundi pärast vaktsineerimist palavik (40,3 °C) ja vappekülm, loidus, naha kahvatus, mistõttu laps hospitaliseeriti; raviks prednisoloon, paratsetamool, tilkinfusioon.
- 4-kuusel imikul tekkis 1 päev pärast vaktsiini 2. annuse manustamist villiline multiformne erüteem (suulimaskesta, jäsemete haaratusega), mistõttu laps hospitaliseeriti; raviks paikne hormoonravi, tilkinfusioon.
Lapsevanemaid tuleb informeerida, et lapsi tuleb vaktsineerimisele järgnevatel päevadel tähelepanelikult jälgida.
Terviseameti andmetel väljastati tervishoiuteenuse osutajatele 58 545 vaktsiini annust.

Leetrite, punetiste, mumpsi vaktsiin: eelnevalt tervel 1,5-aastasel lapsel tekkis pärast plaanilist vaktsineerimist kaela- ja kubeme lümfisõlmede suurenemine ning korduvad haigestumised (immuunsüsteemi nõrgenemine) paari kuu jooksul. Immuunseisundit laboratoorselt ei uuritud.
Märkus. Teadaoleva kõrvaltoimena on ravimiinfos loetletud ülemiste hingamisteede infektsioonid, bronhiit, keskkõrvapõletik jt infektsioonid.
Leetrite, punetiste, mumpsi vaktsiiniga vaktsineeriti 2011 aastal Terviseameti andmetel 14 588 isikut ja revaktsineeriti 10 890 isikut.

Mittetõsiste teadaolevate kõrvaltoimetena teatati vaktsineerimiste järgselt järgmistest reaktsioonidest (sulgudes teatiste arv):
Difteeria, teetanuse, läkaköha, poliomüeliidi ja Haemophilus influenzae tüüp b konjugeeritud vaktsiin: palavik, süstekoha reaktsioonid, loidus, rahutus, lööve, söögiisu vähenemine, nohu (9).
B-hepatiidi vaktsiin: peavalu ja lööve (1); pearinglus, külmavärinad, jäsemete külmus, jahe ja kahvatu nahk, minestamise tunne, süstekoha valulikkus (1).
Leetrite, punetiste, mumpsi vaktsiin: leetrite taoline lööve 11 päeva hiljem (1).
Tuberkuloosi nõrgestatud elusvaktsiin: kaenlaaluse lümfisõlme suurenemine, mis ei vajanud kirurgilist sekkumist (1).
Gripi vaktsiin: gripisümptomid (1)

Miks on kõrvaltoimetest teatamine oluline?

Kõrvaltoimetest teatamine on eriti oluline harvaesinevate tõsiste ja seniteadmata kõrvaltoimete avastamiseks.
Ravimiamet hindab ning edastab kõik kõrvaltoime teatised vastava ravimi müügiloa hoidjale, Euroopa Ravimiameti (EMA) kõrvaltoimete andmebaasi ja Maailma Terviseorganisatsioonile (WHO), kus koguneva info alusel saab teha järeldusi ravimite toimete ja võimalike ohtude kohta.
Euroopa Ravimiameti Eudravigilance andmebaasis toimub ohusignaalide hindamine automaatselt: seost ravimi ja reaktsiooni paari vahel – proportsionaalse teatamise suhte (Proportional Reporting Ratio – PPR) abil hinnatakse düsproportsionaalse teatamise signaale (Signals of disproportional reporting). Sarnaselt toimub ohusignaalide hindamine WHO andmebaasis.

Müügiloa hoidjatel on kohustus kõiki kõrvaltoime teatisi hinnata ning lisada need perioodiliselt koostatavasse ohutusaruandesse, mida hindavad nii müügiloa hoidja kui ka ravimiametite eksperdid. Mida enam on ravimi kohta ohutusandmeid, seda usaldusväärsem on ravimi kasu/riski suhte hindamine. Kui uute ohutusandmete alusel osutub senistel kasutamise tingimustel ravimi kasu/riski suhe negatiivseks, võetakse vastu otsus kas lõpetada ravimi turustamine (äärmuslikul juhul) või lisada ravimiinfosse (ravimi omaduste kokkuvõte ja pakendi infoleht) kasutamispiiranguid, kõrvaltoimeid, hoiatusi.
Ravimiameti kodulehel avaldame pidevalt ravimite kohta uut ohutusalast infot, mis on mõeldud nii üldsusele kui tervishoiutöötajatele.

Oodatav teatamise sagedus
Rahvusvahelise kogemuse põhjal oleks mõistlik eesmärk iga-aastaselt saada 200 kõrvaltoime teatist 1 miljoni elaniku kohta, neist 30% või enam peaksid olema tõsise kõrvaltoime kohta ning enam kui 10% arstidest peaks teatama vähemalt ühest kõrvaltoimest.
Kui selline eesmärk on saavutatud piisavalt paljudes riikides, võib olla kindel, et ettearvamatud kõrvaltoimed avastatakse õigeaegselt.

Arvestades, et Eestis on elanikke 1,34 miljonit, võiksid Eesti arstid saata Ravimiametile/ müügiloa hoidjale aastas ligikaudu 300 kõrvaltoime teatist.
2011. aastal oli Eesti kõrvaltoime teatiste arv keskmiselt 90 teatist/miljoni elaniku kohta, mis on enam kui poole vähem WHO poolt soovitatavast.

Ravimiamet hindab kõrgelt nende arstide/apteekrite/õdede tööd, kes on senini meile olulist infot edastanud.

Ravimiametisse laekus 2010. aastal 177 kõrvaltoime teatist, milles kirjeldati 394 ravimite kasutamisel esinenud võimalikku kõrvaltoimet. Neist 164 teatise puhul on esitatud minimaalne nõutav informatsioon ning seos kirjeldatud reaktsioonide ja ravimi vahel on hinnatud vähemalt võimalikuks.

Ravimite kõrvaltoimetest teatasid 2010. aastal peamiselt meditsiinitöötajad Ravimiametile otse (139 teatist) ning läbi ravimi müügiloa hoidja (37 teatist), kuid ühel juhul saatis teatise ka patsient.
Ravimiamet analüüsis saabunud teatisi ja edastas üle-euroopalisse andmebaasi ning Maailma Terviseorganisatsioonile (WHO), kus koguneva info alusel saab teha järeldusi ravimite toimete ja võimalike ohtude kohta. Allpool täpsemalt teatatud kõrvaltoimetest.

Kõrvaltoime teatiste arv on Eestis aasta-aastalt kasvanud. Esimestel aastatel laekus arstidelt alla 5 teatise aastas, aga 2010. aastal juba 177 teatist, samuti on aastatega tõusnud info kvaliteet ja hulk.

2010. aastal meditsiinitöötajatelt Ravimiametile saadetud teatised:
Haiglatest laekus kokku 50 kõrvaltoime teatist, neist:
   SA Põhja-Eesti Regionaalhaigla – 25
   SA TÜ Kliinikum – 12
   AS Lääne-Tallinna Keskhaigla – 3
   SA Viljandi Haigla - 3
   SA Pärnu Haigla - 2
   AS Ida-Tallinna Keskhaigla – 2
   SA Tallinna Lastehaigla – 1
   SA Kuressaare Haigla – 1
   Fertilitas erahaigla - 1
Polikliinikutest ja perearstikeskustest laekus 74 kõrvaltoime teatist.
13 teatist saabus Eesti Kaitseväe meditsiiniteenistustelt.
2 teatist saabus apteegi proviisoritelt.

Kõrvaltoime ja ravimi vaheline seos
Ravimiametile laekunud 177 teatist hinnati WHO kriteeriumide järgi:
   - 164 puhul oli seos ravimiga vähemalt võimalik
   - 2 puhul oli seos ravimiga ebatõenäoline
   - 7 puhul ei olnud juhtum ravimiga seotud
   - 4 juhul ei saanud juhtumit hinnata.

Allpool olev kokkuvõte käsitleb neid 164 teatist, kus kõrvaltoime seos ravimiga ülaltoodud kriteeriume arvestades on võimalik, tõenäoline või kindel ning teatis sisaldas minimaalselt nõutavat informatsiooni (teatise saatja andmed, patsiendi andmed, kõrvaltoime, kahtlustatav ravim). Üks teatis võib sisaldada rohkem kui ühte kõrvaltoimet.

Kõrvaltoimete liigitamine tõsiseks/mittetõsiseks
2010.a. teatatud 164-st kõrvaltoime teatisest (ravimi ja kõrvaltoime vaheline seos vähemalt võimalik) sisaldasid:
   - 62 teatist vähemalt ühte tõsist kõrvaltoimet (38%)
   - 102 teatist vähemalt ühte mittetõsist kõrvaltoimet (62%)

164 teatises kirjeldati kokku 365 kõrvaltoimet (see tähendab, et ühel patsiendil võis ravimi kasutamisel tekkida rohkem kui üks kõrvaltoime), millest 81 hinnati tõsiseks.
Kõrvaltoime hinnatakse tõsiseks, kui see lõpeb patsiendi surmaga, on patsiendile eluohtlik, patsient vajab seetõttu haiglaravi või tema haiglaravi pikeneb, patsiendil tekib pikaajaline töövõime kaotus, raske või sügav puue või kui kõrvaltoime põhjustab kaasasündinud väärarengu või sünnidefekti. Ravimi tõsiseks kõrvaltoimeks loetakse ka ravimi omaduste kokkuvõttes (SPC) loetletud tingimustele mittevastaval kasutamisel tekkinud kõrvaltoimet ning samuti ka ravimi üleannustamist ja kuritarvitamist.

Ettearvamatud ehk mitteteadaolevad kõrvaltoimed
Ettearvamatuteks ehk mitteteadaolevateks (un-expected) kõrvaltoimeteks liigitatakse sellised ravimi kasutamisel ilmnevad reaktsioonid, mida ei ole varem piisava sagedusega ilmnenud ning nende seos ravimiga ei ole kindel, mistõttu ei ole neid ka ravimiinfodes (ravimi omaduste kokkuvõte/pakendi infoleht) kirjeldatud. Turuletulekujärgselt ongi peamine rõhk selliste kõrvaltoimete avastamisel ja hindamisel. Kui mõnest kõrvalnähust teatatakse sagedamini ja hinnangu tulemusel selgub, et kõrvalnähu ja ravimi vahel on kindel seos, siis see kõrvaltoime lisatakse ravimi omaduste kokkuvõttesse.

Alltoodud loetelus toodud võimalike kõrvaltoimete interpreteerimisel peab olema ülimalt ettevaatlik ning nende andmete põhjal ei tohi erinevaid ravimeid omavahel võrrelda.
Kõrvaltoime teatises esitatud andmed ei pruugi olla piisavad reaktsiooni hindamiseks.
Ravimi kõrvaltoimetest teatamine sõltub paljudest teguritest, nt sellest, kui laialdaselt ravimit kasutatakse, kui pikaajaliselt on ravim juba kasutusel olnud, samuti meedia huvist ravimi vastu ja arstide suhtumisest teatiste saatmisse. Seetõttu kajastavad esitatud andmed ainult osa ravimi kasutamisel ilmnevatest kõrvaltoimetest ja nende alusel ei saa tuletada tegelikku kõrvaltoimete esinemissagedust. Nt 2010. aastal oli arstidel kohustus teatada pandeemilise gripi vaktsiinide kõrvaltoimetest. Ka meedia pühendas neile vaktsiinidele palju tähelepanu. Seetõttu olid 177 teatisest tõenäoliselt 57 pandeemilise gripi vaktsiinide võimalike kõrvaltoimete kohta, mis ei tähenda seda, et need vaktsiinid põhjustaksid teistest ravimitest või vaktsiinidest sagedamini kõrvaltoimeid.

2010. aastal kirjeldati 30 kõrvaltoimet, mida ei ole loetletud vastava ravimi omaduste kokkuvõttes. Ravimite puhul oli 17 mitteteadaolevat võimalikku kõrvaltoimet, millest 10 olid tõsised (ning 7 mittetõsised).
Vaktsiinide puhul oli 13 mitteteadaolevat võimalikku kõrvaltoimet, millest 10 tõsised (ning 3 mittetõsised) – vaktsiinide kohta on antud ülevaade lõigu „Vaktsiinid“ all.

Järgnevalt on toodud ravimite mitteteadaolevad kõrvaltoimed (ravimi ja võimaliku kõrvaltoime vahel esineb ajaline seos).

Tõsised:
Isotretinoiin - perianaalsed lõhed.
Alfadarbepoetiin - hemoglobiini, trombotsüütide, leukotsüütide ja erütrotsüütide arvu vähenemine ning äge keskkõrvapõletik lapsel.
Etoposiid - õhupuudus.
Alfa-2a-peginterferoon+ ribaviriin - diski prolaps.
Gabapentiin - käsivarre lihasnõrkus.
Estsitalopraam - tõsine lööve.

Mittetõsised:
Levonorgestreeli sisaldav emakasisene vahend - menorraagia.
Rosuvastatiin - unisus.
Telmisartaan/hüdroklorotiasiid - peavalu.
Kandesartaan/hüdroklorotiasiid - valu kurgus, kõriturse, suurenenud süljevool ning neelamistakistus.

Vaktsiinid
2010. aastal saadeti Ravimiametile 91 teatist, kus kirjeldati 224 vaktsiinide manustamisel esinenud võimalikku kõrvaltoimet. Kahel juhul hinnati seos vaktsiiniga ebatõenäoliseks või mitte seotuks.
57 teatist kirjeldasid pandeemilise gripi vaktsiini manustamisel esinenud 158 kõrvaltoimet.
Vaktsiinide kasutamisel kirjeldati 10 tõsist kõrvaltoimet, millest 3 olid mitteteadaolevad:

Adjuvandita H1N1 (pandeemilise) gripi vaktsiin
- pärast vaktsiini teistkordset manustamist 47-aastasele mehele tekkis veriköha. Et patsiendil esines kaasuva haigusena krooniline obstruktiivne kopsuhaigus ning ta tarvitas ka varfariini, ei saa olemasolevate andmete põhjal kindlalt väita, et veriköha on seotud vaktsineerimise ja mitte kaasuva haiguse või raviga.
Puukentsefaliidi vaktsiin
- pärast vaktsiini teise annuse manustamist 8-aastasele lapsele tekkis 2...3 minutit pärast süstet minestamine.
Pneumokokkinfektsiooni vaktsiin
3-aastasel lapsel tekkis vaktsiini manustamise järgselt roos ehk Erysipelas (kliiniliselt väljendunud süstekoha piirkonna punetus, valu ning palavik), mis vajas haiglaravi.

Miks on kõrvaltoimetest teatamine oluline?
Kõrvaltoimetest teatamine on eriti oluline harvaesinevate tõsiste kõrvaltoimete avastamiseks. Ravimiamet edastab kõik kõrvaltoime teatised vastava ravimi müügiloa hoidjale, Euroopa Ravimiameti (EMA) kõrvaltoimete andmebaasi ja Maailma Terviseorganisatsioonile.
Müügiloa hoidjatel on kohustus kõiki kõrvaltoime teatisi hinnata ning lisada need perioodiliselt koostatavasse ohutusaruandesse, mida hindavad nii müügiloa hoidja kui ka ravimiametite eksperdid. Mida enam on ravimi kohta ohutusandmeid, seda usaldusväärsem on ravimi kasu/riski suhte hindamine. Kui uute ohutusandmete alusel osutub senistel kasutamise tingimustel ravimi kasu/riski suhe negatiivseks, võetakse vastu otsus kas lõpetada ravimi turustamine (äärmuslikul juhul) või lisada ravimiinfosse (ravimi omaduste kokkuvõte ja pakendi infoleht) kasutamispiiranguid, kõrvaltoimeid, hoiatusi.
Ravimiameti kodulehel avaldame pidevalt ravimite kohta uut ohutusalast infot, mis on mõeldud nii üldsusele kui tervishoiutöötajatele.

Oodatav teatamise sagedus
Rahvusvahelise kogemuse põhjal oleks mõistlik eesmärk iga-aastaselt saada 200 kõrvaltoime teatist 1 miljoni elaniku kohta, neist 30% või enam peaksid olema tõsise kõrvaltoime kohta ning enam kui 10% arstidest peaks teatama vähemalt ühest kõrvaltoimest.
Kui selline eesmärk on saavutatud piisavalt paljudes riikides, võib olla kindel, et ettearvamatud kõrvaltoimed avastatakse õigeaegselt.

Arvestades, et Eestis on elanikke 1,34 miljonit, võiksid Eesti arstid saata Ravimiametile/ müügiloa hoidjale aastas umbes 300 kõrvaltoime teatist.
2010. aastal oli Eesti kõrvaltoime teatiste arv 132 teatist/miljoni elaniku kohta aastas, mis on vähem kui WHO poolt soovitatav.

Ravimiamet hindab kõrgelt nende arstide/apteekrite tööd, kes on senini meile olulist infot edastanud.

Ravimiametisse laekus 2009. aastal 103 teatist ravimite kõrvaltoimete kohta, neist 74 teatise puhul on seos kirjeldatud reaktsioonide ja ravimi vahel võimalik. Kolmes teatises on kirjeldatud kõrvaltoimeid, mida seni ei ole ravimiga kindlalt seostatud.

Ravimite kõrvaltoimetest teatasid arstid, ravimi müügiloa hoidjad ning patsiendid. Ravimiamet analüüsis saabunud teatisi ja edastas üle-euroopalisse andmebaasi ning Maailma Terviseorganisatsioonile (WHO), kus koguneva info alusel saab teha järeldusi ravimite toimete ja võimalike ohtude kohta. Allpool täpsemalt teatatud kõrvaltoimetest ja nende tähendusest.

Teatiste hulk aastate lõikes
2009. a saadeti Ravimiametile 103 kiirteatist Eestis ilmnenud võimalike kõrvaltoimetega. Allpool toodud tabelis on võrdlusena näha ülevaade eelmise viie aasta jooksul saabunud teatistest.

* müügiloa hoidja saatis Ravimiametile foorumites avaldatud info

Meditsiinitöötajatelt Ravimiametile saadetud teatised laekusid järgmistest tervishoiuasutustest:
Haiglatest laekus kokku 36 kõrvaltoime teatist, neist:
SA TÜ Kliinikum – 9
SA Tallinna Lastehaigla – 8
SA Pärnu Haigla - 7
Ida-Tallinna Keskhaigla – 5
SA Põhja-Eesti Regionaalhaigla – 3
Lääne-Tallinna Keskhaigla – 1
SA Jõgeva Haigla - 1
SA Kuressaare Haigla - 1
SA Viljandi Haigla - 1
Polikliinikutest ja perearstikeskustest laekus 15 kõrvaltoime teatist.

Kõrvaltoime ja ravimi vaheline seos
Ravimiametile laekunud 103 teatist on hinnatud WHO kriteeriumide järgi:
- 74 puhul on seos ravimiga vähemalt võimalik
- 10 puhul on seos ravimiga ebatõenäoline
- 7 puhul on seos ravimiga liigitamata
- 1 juhul ei saa juhtumit hinnata.
Lisaks oli 11 teatist, kus müügiloa hoidja poolt saadetud teatised on meditsiiniliselt kinnitamata (foorumitest), st juhtumi seos ravimiga on tõestamata.

Allpool olev kokkuvõte käsitleb neid 74 teatist, kus kõrvaltoime seos ravimiga ülaltoodud kriteeriume arvestades on võimalik, tõenäoline või kindel. Üks teatis võib sisaldada rohkem kui ühte kõrvaltoimet.

Kõrvaltoimete liigitamine tõsiseks/mittetõsiseks
2009. a teatatud 74-st kõrvaltoime teatisest (ravimi ja kõrvaltoime vaheline seos vähemalt võimalik) sisaldasid:
- 46 teatist vähemalt ühte tõsist kõrvaltoimet (62%)
- 28 teatist vähemalt ühte mittetõsist kõrvaltoimet (38%)

74 teatises kirjeldati 51 tõsist kõrvaltoimet ja 52 mittetõsist kõrvaltoimet (see tähendab, et ühel patsiendil võis ravimi kasutamisel tekkida rohkem kui üks kõrvaltoime).
Kõrvaltoime hinnatakse tõsiseks, kui see lõpeb patsiendi surmaga, on patsiendile eluohtlik, patsient vajab seetõttu haiglaravi või tema haiglaravi pikeneb, patsiendil tekib pikaajaline töövõime kaotus, raske või sügav puue või kui kõrvaltoime põhjustab kaasasündinud väärarengu või sünnidefekti. Ravimi tõsiseks kõrvaltoimeks loetakse ka ravimi omaduste kokkuvõttes (SPC) loetletud tingimustele mittevastaval kasutamisel tekkinud kõrvaltoimet ning samuti ka ravimi üleannustamist ja kuritarvitamist.

Kõikidest tõsistest kõrvaltoimetest on allpool toodud ülevaade koos soovitustega, sest mitmed neist oleks olnud välditavad.

Ettearvamatud kõrvaltoimed
2009. aastal kirjeldati kolmes teatises kõrvaltoimeid, mida ei ole loetletud vastava ravimi omaduste kokkuvõttes, neist kaks esimest on tõsised. Ravimi ja kõrvalnähu vahel esineb ajaline seos.

Topiramaadi kasutamisel lapsel ilmnes korduv minestamine.
Sertindooli kasutamisel ilmnesid naispatsiendil hüperprolaktineemia, galaktorröa (rindadest piimaeritus) ja rindade valulikkus. Galaktorröa võib olla seotud sertindooliga.
Asitromütsiini kasutamisel ilmnes polüneuropaatia (sh käte surisemine, treemor).

Ettearvamatute kõrvaltoimete täpsem ülevaade:

Ettearvamatuteks (un-expected) kõrvaltoimeteks liigitatakse sellised ravimi kasutamisel ilmnevad reaktsioonid, mida ei ole varem piisava sagedusega ilmnenud ning nende seos ravimiga ei ole kindel, mistõttu ei ole neid ka ravimiinfodes (ravimi omaduste kokkuvõte/pakendi infoleht) kirjeldatud. Turustamisjärgselt ongi peamine rõhk selliste kõrvaltoimete avastamisel ja kogumisel. Kui mingist kõrvalnähust teatatakse sagedamini ja hinnangu tulemusel selgub, et kõrvalnähu ja ravimi vahel on kindel seos, siis see kõrvaltoime lisatakse ravimi omaduste kokkuvõttesse.
Eesti kõrvaltoimete andmebaas sisaldab liiga vähe andmeid, et reaktsioone statistiliselt hinnata. Selleks kasutame Euroopa Ravimiameti ja WHO andmebaase. Kui mingist nähust on teatatud enam kui 3 korda, siis nimetatakse seda signaaliks. Euroopa Ravimiameti Eudravigilance andmebaasis toimub signaalide hindamine automaatselt: seost ravimi ja reaktsiooni paari vahel – proportsionaalse teatamise suhte (Proportional Reporting Ratio – PRR) abil hinnatakse düsproportsionaalse teatamise signaale (Signals of disproportional reporting). Statistiliselt on signaal võimalik juhul kui proportsionaalse teatamise suhte 95% usaldusintervalli alumine piir (PRR-) on >1.

Topiramaat - minestamine (teadvuskadu)
12-aastasele lapsele manustati topiramaati kõrgendatud tähelepanu vajaduse ja meeleolu kõikumiste raviks. Lisaks sai patsient depressiooni ja obsessiiv-kompulsiivse häire raviks sertraliini. Nädal aega pärast ravi algust tekkis esimene minestamishoog (teadvuskadu ligikaudu 20 sekundiks). Sertraliini ärajätmisel minestamishood kordusid 2 korda ja lakkasid topiramaadi ärajätmisel.

WHO andmebaasis on 10 aasta jooksul teatatud 95 korral topiramaadi kasutamisel ilmnenud teadvuskaotusest. Enamusel juhtudest on topiramaadi näidustuseks epilepsia, sageli on kasutatud samaaegselt mitmeid teisi ravimeid ning teadvuskadu on tekkinud tahtliku üleannustamise tagajärjel.
5 teatises on topiramaati kasutatud bipolaarse häire raviks, neist kahel korral meditsiiniliselt kinnitamata patsiendi teatis ja kolmel korral teatis meditsiinitöötajatelt - neist kahel korral on kasutatud lisaks vähemalt nelja ravimit. WHO andmebaasi põhjal ei saa teha järeldusi seose hindamiseks.
Euroopa Ravimiameti andmebaasis on topiramaadi/teadvuskao 71 juhtu, neist 13 Euroopa Liidu riikidest. Eudravigilance andmebaas ei näita statistilise signaali olemasolu (PRR = 0,75).

Sertindool - hüperprolaktineemia, galaktorröa (piimaeritus rinnast), rindade valulikkus
20-aastasele naisele manustati sertindooli skisofreenia raviks. 2 kuud pärast ravi alustamist tekkisid galaktorröa, rindade valulikkus ja hüperprolaktineemia. Sertindooli asendamisel aripiprasooliga nähud taandusid.

WHO andmebaasis on 12 aasta jooksul teatatud 5 korral sertindooli kasutamisel ilmnenud hüperprolaktineemiast, neist 1 korral meespatsiendil. Ülejäänud 4 teatises on 3 korral lisaks hüperprolaktineemiale esinenud ka galaktorröa ning teatiste hindajad on pidanud seost ravimi ja reaktsiooni vahel tõenäoliseks.
Euroopa Ravimiameti andmebaasis on sertindooli/hüperprolaktineemia 2 juhtu, andmebaas ei näita statistilise signaali olemasolu (PRR = 0,75), sertindooli/galaktorröa juhte on 5 ning Eudravigilance andmebaas näitab statistilise signaali olemasolu (PRR = 13,69). Seega galaktorröa võib olla sertindooli kõrvaltoime.

Asitromütsiin - polüneuropaatia
37-aastasele naisele manustati asitromütsiini kroonilise bronhiidi raviks. Mõni päev hiljem tekkisid polüneuropaatia nähud (käte suremine, treemor). Ravi katkestati. Teatamise hetkel ei olnud polüneuropaatia nähud taandunud.

WHO andmebaasis on 16 aasta jooksul teatatud 2 korral asitromütsiini kasutamisel ilmnenud polüneuropaatiast. Patsiendid kasutasid samaaegselt mitmeid teisi ravimeid, seost asitromütsiiniga ei ole hinnatud.
Euroopa Ravimiameti andmebaasis on samuti 2 polüneuropaatia juhtu, Eudravigilance andmebaas ei näita statistilise signaali olemasolu (PRR = 0,14).

Teadaolevad tõsised kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed, mida oleks olnud võimalik vältida
Kolmel juhul on naised rasestunud sellise ravimi (leflunomiid, isotretinoiin, bosentaan) kasutamise ajal, mis on vastunäidustatud nii raseduse ajal kui fertiilses eas naistele ning kus ravimit tohib kasutada vaid juhul, kui rasedus on välistatud ja ravi ajal kasutatakse adekvaatseid rasestumisvastaseid vahendeid. See eeldab nii arsti kui patsiendi poolset nõuetest kinnipidamist.

Nimetatud ravimite kohta täpsem ülevaade ja hoiatused:

Leflunomiid (immunosupressandid reumatoidartriidi raviks) – 1 teatis
- iseeneslik abort (patsient rasestus ravi ajal)
Leflunomiid on lootekahjustuse riski tõttu vastunäidustatud raseduse ajal ja fertiilses eas naistele, kes ei kasuta usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid leflunomiidiga ravi ajal ning selle järel niikaua, kuni aktiivse metaboliidi sisaldus vereplasmas on üle 0,02 mg/l. Enne ravi alustamist leflunomiidiga tuleb rasedus välistada.

Isotretinoiin (aknevastane ravim) – 1 teatis
- lootekahjustuste riski tõttu meditsiiniline abort (patsient rasestus ravi ajal)
Isotreinoiin on lootekahjustuse riski tõttu vastunäidustatud raseduse ja imetamise ajal ning fertiilses eas naistele, kes ei kasuta usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid ja ei täida kõiki kontratseptsiooni vältimise programmi tingimusi. Enne ravi alustamist isotretinoiiniga tuleb rasedus välistada.

Bosentaan (hüpertensioonivastane ravim) – 1 teatis
- lootekahjustuste riski tõttu meditsiiniline abort (patsient rasestus ravi ajal)
Bosentaan on lootekahjustuse riski tõttu vastunäidustatud raseduse ajal ja fertiilses eas naistele, kes ei kasuta usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid. Enne ravi alustamist bosentaaniga tuleb rasedus välistada.

Kõrvaltoimed, mida ei oleks olnud võimalik vältida
Allergilised ja nahareaktsioonid
Allergilised reaktsioonid on küll enamuse ravimite puhul teadaolevad kõrvaltoimed, kuid neid saab vältida vaid neil patsientidel, kellel on teadaolevalt varem esinenud nimetatud toimeainele allergiline reaktsioon – kõrvaltoimet saab sellisel juhul vältida vaid ravimi mittemanustamisega. Teistel juhtudel on vajalik ettevaatus ning patsiendi jälgimine ja kiire ravi reaktsiooni tekkimisel.

Ülevaade ravimitest, mille puhul teatati allergilistest reaktsioonide tekkest ja hoiatused:

Jodiksanool (kontrastaine) – 3 teatist
- anafülaktiline šokk (2 korda),
- raske ülitundlikkusreaktsioon (tugev köha, nahalööve, hingamisraskus, näoturse), äge neerupuudulikkus
Joodisisaldavad kontrastained võivad põhjustada anafülaktoidseid või muid ülitundlikkusega seotud reaktsioone. Seepärast peab tõsise reaktsiooni puhune tegutsemine olema eelnevalt läbi mõeldud ning reaktsiooni raviks vajalikud ravimid ja varustus kasutusvalmis. Soovitav on kasutada veenikanüüli või kateetrit, et oleks võimalik ravimeid kiiresti intravenoosselt manustada.

Meloksikaam (mittesteroidne põletikuvastane ravim - MSPVA), intramuskulaarne – 1 teatis
Raske ülitundlikkusreaktsioon (näo- ja kõriturse, hindamisraskus, nahalööve, villid, nekrootilised nahakolded)
MSPVA-de kasutamisel on väga harva tekkinud tõsised nahakahjustused. Suurim risk nahareaktsioonide tekkeks on varases ravijärgus: enamusel juhtudest tekib reaktsioon ravi esimesel kuul. Ravimi manustamine tuleb katkestada kohe, kui ilmneb nahalööve, limaskesta kahjustused või mõni muu ülitundlikkuse sümptom.

Klindamütsiin, bensoüülperoksiid (aknevastased ained), paikselt manustatavad – 1 teatis
- näoturse ja sügelev lööve

Amlodipiin (südameravim) – 1 teatis
- allergiline reaktsioon (palavik, nahapunetus, külmavärinad, vererõhu tõus)

Fosinopriil (südameravim) – 1 teatis
- allergiline reaktsioon (hingamisraskused, näo-, huulte ja keeleturse)

Kõhulahtisti (kombinatsioonpreparaat) - naatriumsulfaat, kaaliumkloriid, naatriumkloriid, makrogool, naatriumvesinikkarbonaat – 1 teatis
- allergiline reaktsioon (Quincke ödeem)

Lamotrigiin (epilepsiavastane ravim) – 1 teatis
- Generaliseerunud lööve limaskestade haaratusega
Nahareaktsioonid võivad ravi ajal lamotrigiiniga tekkida üldjuhul esimese kaheksa nädala jooksul.
Kõikidel lööbega patsientidel tuleb kohe teha läbivaatus ning lamotrigiinravi lõpetada, välja arvatud juhul, kui lööve ei ole selgelt ravimiga seotud. Ravi ei soovitata üldjuhul uuesti alustada patsientidel, kes on varasemalt ravi katkestanud eelneva lamotrigiinraviga seotud lööbe tõttu.

Toime puudumine

Neljal korral teatati ravimi toime puudumisest. Kolmel juhul kontratseptiivide kasutamisel rasedusest ja ühel juhul puukentsefaliidivaktsiini saanud patsiendil puugiründe järgselt puukentsefaliidist.

Ülevaade ravimitest, mille puhul teatati toime puudumisest:

Levonorgestreel (rasestumisvastane emakasisene vahend) – 3 teatist
- emakaväline rasedus, vahend eemaldati ja teostati laporoskoopia.
- emakasisene rasedus (2 korral), millest ühel juhul vahend eemaldati ja rasedus katkestati, teisel juhul ei olnud võimalik vahendit eemaldada, rasedust ei katkestatud.
Varem esinenud emakavälise raseduse, eelneva munajuhade kirurgia või väikevaagnainfektsiooniga naistel on ektoopilise raseduse oht suurem. Ektoopilisele rasedusele võib viidata valu alakõhus, eriti kui menstruatsioon jääb ära või kui amenorröaga patsiendil algab veritsus. Emakasisese raseduse korral tuleb, juhul kui naine ei soovi rasedust katkestada ning süsteemi ei saa eemaldada, teda informeerida kaasnevatest riskidest ning enneaegse sünnituse ohust. Sellise raseduse kulgu tuleb hoolikalt jälgida.

Puukenstefaliidivaktsiin – 1 teatis
- 43-aastasel mehel puukentsefaliidi vaktsiini toime puudumine - pärast teist vaktsiini annust tekkis puukentsefaliit (samal perioodil korduvad puugiründed)

Muud tõsised kõrvaltoimed

29 teatises kirjeldati muid tõsiseid kõrvaltoimeid, mis on ka loetletud ravimi omaduste kokkuvõtetes (st need kõrvaltoimed on ilmnenud kas ravimi kliiniliste uuringute käigus või turustamisjärgselt ning hinnangu tulemusel on kõrvaltoime ja ravimi vahelist seost peetud kindlaks).
Nimetatud juhtudel on ravimi kasutamise ja reaktsiooni tekkimise vahel ajaline seos, kuid järelduste tegemisel tuleks arvestada ka sellega, et enamusel juhtudest kasutasid patsiendid lisaks teisi ravimeid ning põdesid tõsist haigust (või mitut tõsist haigust), mis võisid samuti mõjutada reaktsiooni teket.

Ülevaade ravimitest, mille puhul teatati muudest tõsistest kõrvaltoimetest:

Luuüdi ja vereloome kõrvaltoimed
Klosapiin (antipsühhootikum) – 1 teatis
- neutropeenia
Igal visiidil tuleb klosapiini saavale patsiendile meelde tuletada, et ta võtaks raviarstiga ühendust otsekohe, kui ilmnevad mis tahes tüüpi infektsiooninähud. Erilist tähelepanu tuleb pöörata gripitaolistele sümptomitele, nagu palavik või kurguvalu, ning muudele infektsiooninähtudele, mis võivad viidata neutropeeniale

Peginterferoon–alfa-2a (immunomodulaator C-hepatiidi raviks) – 2 teatist
- trombotsütopeeniline purpur (iseeneslikud hematoomid, suu limaskesta ja igemete veritsus)
- neutropeenia (palaviku ja kurguvaluga). Patsient kasutas samaaegselt propüültiouratsiili. Teatise edastanud arst seostas kõrvaltoimet mõlema ravimiga.
Enne ravi alustamist on kõigil patsientidel soovitatav teha standardsed hematoloogilised ja biokeemilised laboratoorsed uuringud. Hematoloogilisi analüüse tuleb korrata 2 ja 4 nädala möödudes, biokeemilisi analüüse 4 nädala möödudes. Lisaanalüüse tuleb teha perioodiliselt ravi ajal.

Imatiniib (kasvajavastane aine) – 1 teatis
- luuüdi hüpoplaasia ja düsplaasia, sepsis.

Nilotiniib (kasvajavastane aine) – 2 teatist
- trombotsütoos, QT-intervalli pikenemine
Nimetatud ravimeid seostatakse trombotsütopeenia, neutropeenia ja aneemia tekkega. Sagedamini esineb neid aktseleratsioonifaasis kroonilise müeloidse leukeemiaga (KML) patsientidel. Täisvere analüüs tuleb teha iga kahe nädala järel esimesel kahel kuul ning seejärel kord kuus või vastavalt kliinilisele vajadusele.
- aneemia, neerupuudulikkus.

Seedetrakti ja maksa kõrvaltoimed
Lornoksikaam (MSPVA), suukaudne – 1 teatis
- gastroskoopial maohaavand verejooksuga (iiveldus, ülakõhu valu, veriokse, mustjas iste)
Kõigi MSPVA-de kasutamisel on mistahes ravi faasis (koos või ilma vastavate hoiatavate nähtude(ga)ta või varasemate raskete seedetrakti komplikatsioonide(ga)ta) täheldatud seedetrakti verejooksu, haavandumist ja perforatsiooni, mis võib lõppeda surmaga.

Oseltamiviir (viirusevastane aine) – 1 teatis
- seedetrakti verejooks, oksendamine

Sulfametoksasool/trimetoprim (antibakteriaalne aine) – 1 teatis
- iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu ja hingamisraskused. Patsient kasutas samaaegselt mürtooli preparaati. Teatise edastanud arst seostas kõrvaltoimet mõlema ravimiga.

Klopidogreel (tromboosivastane aine) – 1 teatis
- gastriit kolm nädala pärast ravi alustamist klopidogreeliga.

Sibutramiin (rasvumisvastane aine) – 1 teatis
- äge maksakahjustus (kõhuvalu, maksarakkude äge kahjustus) paar kuud pärast ravi alustamist. Patsient hospitaliseeriti, paranes täielikult.
Tänase seisuga on soovitatav sibutramiini mitte määrata kardiaalsete riskide tõttu.

Peginterferoon–alfa-2b (immunomodulaator C-hepatiidi raviks) – 1 teatis
- portosüsteemne entsefalopaatia (palavik, kõhulahtisus, mille foonil tekkisid elektrolüütide tasakaalu häired). Patsient hospitaliseeriti, ravimi ärajätmisel nähud taandusid.
Entsefalopaatia risk tõuseb suurte annuste kasutamisel. Kuigi need nähud on tavaliselt pöörduvad, võib mõnedel patsientidel sümptomite täielik kadumine võtta aega kuni kolm nädalat.

Südame kõrvaltoimed ja vaskulaarsed häired
Bosentaan (hüpertensioonivastane ravim) – 1 teatis
- valu rinnus (müokardiinfarkti kahtlus). Ravi katkestati ajutiselt.

Naatriumfondapariinuks (tromboosivastane aine) – 1 teatis
- hüpotensioon, aneemia. Patsient suri. Lahangul seljalihaste vaheline hematoom.
Patsiendil olid tõsised kaasuvad haigused.

Progesteroon, vaginaalne (raseduse toetamine kunstliku viljastamise programmis) – 1 teatis
Vererõhu tõus

Suitsiidikatsed
Klosapiin (antipsühhootikum) – 1 teatis
- tahtmatu üledoosi tagajärjel krambid ja kooma.

Sertindool (antipsühhootikum) – 1 teatis
- QT-intervalli pikenemine, unisus (suitsiidikatse eesmärgil üledoos)
QT-intervalli pikenemine, mis võib üle minna eluohtlikuks südamerütmihäireks, tekib suurema esinemissagedusega suurte annuste korral. Tavatingimustes ei ole sertindooli lubatud kasutada patsientidel, kellel esineb kaasasündinud QT-intervalli pikenemine või kes kasutavad ravimeid, mis põhjustavad QT-intervalli pikenemist.