Ravimite tootmine
Ravimite tootmiseks loetakse ravimite, sealhulgas vahetoodete valmistamist, steriliseerimist, pakendamist, märgistamist, ümberpakendamist, ümbermärgistamist, kvaliteedi kontrollimist ja partii vabastamist koos sellega kaasneva materjalide hankimise, vastuvõtu, säilitamise ja väljastamisega.
Ravimite tootmise protsesside alla kuuluvad muuhulgas ka lähtematerjalide hankimise, toimeainete tootmise (keemilise sünteesi või biotehnoloogiliste protsesside alusel), puhastamise (nt kristallimine ja kuivatamine) ja valmistamise (nt jahvatamine, segamine, tableti pressimine) etapid.
Millistele nõuetele peab tootmine vastama?
Ahel toimeaine tootmisest lõpptoote turustamiseni võib olla üsna keerukas ja selles võib osaleda mitu ettevõtet eri riikides. Seepärast kehtivad ravimite tootmisele rahvusvaheliselt ühtlustatud reeglid, kuigi regiooniti võivad nii nõuded kui järelevalve varieeruda.
Eestis kohaldatakse ravimite ja toimeainete tootmisele Euroopa Majanduspiirkonna rangeid kvaliteedinõudeid, mis tagavad ravimite ohutuse, kvaliteedi ja efektiivsuse. Siseriiklikult kohalduvad ravimite tootmisele Ravimiseadus ja Ravimite tootmise eeskiri (tervise- ja tööministri 17.12.2014 määrus nr 74).
Need nõuded rakenduvad:
toimeainetele;
inimtervishoiu ravimitele, millel on müügiluba;
veterinaarravimitele;
kliinilistes uuringutes manustavatele ravimitele (nii inimtervishoiu kui veterinaarravimid).
Ravimiseaduse § 16 (72) alusel peab ravimite ja toimeainete tootmine vastama Euroopa Parlamendi ja nõukogu direktiivi 2001/83/EÜ artikli 47 alusel koostatud Euroopa Majanduspiirkonna headele tootmistavadele ning komisjoni direktiivis 91/412/EMÜ, millega kehtestatakse veterinaarravimite hea tootmistava põhimõtted ja suunised, sätestatud nõuetele.
Ravimite tootmise eeskiri (tervise- ja tööministri 17.12.2014 määrus nr 74 ) § 1 lg (2) sätestab, et lisaks määruse nõuetele kohaldatakse ravimite tootmisele Euroopa Majanduspiirkonnas kehtestatud heade tootmistavade (Good Manufacturing Practice) nõudeid. Ravimite tootmise eeskiri esitab põhinõuded ravimite tootmisele kokkuvõtlikult, lähtudes Euroopa Liidu direktiivides sätestatud nõuetest.
EUDRALEX Volume 4 sisaldab täielikku komplekti Euroopa Majanduspiirkonnas ravimitele ning toimeainetele kehtivatest heade tootmistavade suunistest (Good Manufacturing Practice – GMP), mille on välja andnud Euroopa Komisjon. Suunised on Eestis kasutusel ingliskeelsena, veterinaarravimitele kehtivatele rakendusmäärustele on saadaval ka eesti keelne tõlge.
EUR-Lexi veebilehel on teave jaotatud järgnevalt:
Inimtervishoiu ravimitele rakenduvad head tootmistavad:
Nõudeid reguleerivad õigusaktid;
Osa I (Part I) – inimtervishoiu ravimite tootmisele rakenduvad põhinõuded;
Osa II (Part II) – inimtervishoiu ravimites lähteainetena kasutatavate toimeainete tootmisele rakenduvad põhinõuded;
Lisad (Annexes) rakenduvad mõlemale osale, juhul kui konkreetses Annex’is ei ole sätestatud erisust;
Osa III (Part III) – seotud dokumendid, sealhulgas juhendid, mis ei seondu küll otseselt tootmisprotsessidega, kuid mille järgimist tootjatelt eeldatakse.
Veterinaarravimitele rakenduvad head tootmistavad:
Euroopa Parlamendi ja nõukogu määrus (EL) 2019/6 veterinaarravimite kohta;
komisjoni rakendusmäärus (EL) 2025/2091, millega sätestatakse veterinaarravimite hea tootmistava nõuded;
komisjoni rakendusmäärus (EL) 2025/2154, millega sätestatakse veterinaarravimites lähteainetena kasutatavate toimeainete hea tootmistava nõuded;
Alates 16. juulist 2026 sätestati komisjoni rakendusmäärustega (EL) 2025/2091 ja (EL) 2025/2154 veterinaarravimite ja nende toimeainete tootmisele inimtervishoiu ravimitest eraldi kohalduvad hea tootmistava nõuded.
Lisaks hea tootmistava nõuetele peavad ravimitootjad järgima Euroopa Farmakopöad (ravimite kvaliteedinorme) ning konkreetsete ravimite müügilubasid.
Ravimite tootmise nõuete rakendamine – küsimused ja vastused (Q&A) ning muud juhised leiab SIIT.
Ravimite tootmise alane lisateabe ja viited leiab SIIT.
Ravimitootjad võivad kasutada ainult neid toimeaineid, mis on toodetud vastavalt Euroopa Majanduspiirkonnas toimeainetele kehtivatele headele tootmistavadele (olenemata toimeaine tootja asukohariigist). Vastutus tuleneb Euroopa Liidu direktiivist 2001/83/EÜ (inimtervishoiu ravimid) ja Euroopa Parlamendi ja nõukogu määrusest (EL) 2019/6 (veterinaarravimid).
Inimtervishoiu ravimites lähteainetena kasutatavate toimeainete tootmisele rakenduvad nõuded on kirjeldatud GMP osas II (Part II). Kui GMP lisas (Annex’is) ei ole märget, et see ei kehti toimeainetele, siis tuleb toimeainete tootmisel järgida ka asjakohaseid sätteid GMP suuniste lisades (Annex’ides). Steriilsete toimeainete tootmisele kehtivad need nõuded kuni toimeaine steriliseerimisele vahetult eelneva etapini. Steriilsete toimeainete steriliseerimise ja aseptilise töötlemise etapid tuleb läbi viia vastavalt GMP lisale 1 (Annex 1).
Veterinaarravimites lähteainetena kasutatavate toimeainete tootmisele kohaldatavad hea tootmistava nõuded on sätestatud komisjoni rakendusmääruses (EL) 2025/2154.
Ravimiseaduse § 16 (71) sätestab, et inimtervishoiu ravimite tootja tagab, et:
abiained oleksid toodetud asjakohaste heade tootmistavade kohaselt;
ravimitootja määrab riskihindamise alusel abiainetele asjakohased head tootmistavad, juhindudes GMP suunistest ning võttes arvesse teiste asjakohaste kvaliteedisüsteemide nõudeid, abiainete päritolu ja kavandatavat kasutusala.
Ülaltoodud punktid on Ravimiseadusesse üle võetud EL direktiivist 2001/83/EÜ.
Inimtervishoiu ravimite abiainete hea tootmistava riskihindamise suunised:
Tootmise tegevusluba
Ravimite tootmiseks peab olema Ravimiameti väljastatud tootmise tegevusluba. Tootmise tegevusluba peab olema ravimite kui ka ravimi toimeaine, vahetoote või kliinilise uuringu ravimi tootmiseks ning osalisteks tootmistoiminguteks, sealhulgas ümberpakendamiseks, infolehe lisamiseks või pakendi turvaelemendi asendamiseks.
Eestis väljastab ravimite tootmise tegevusloa ehk tootmise õiguse Ravimiamet. Enne tegevusloa väljaandmist inspekteerib Ravimiamet ettevõtet ning hindab tingimuste vastavust ravimi tootmise nõuetele. Tegevusloal on kirjas, milliseid tootmise tegevusi konkreetne ettevõte teha võib ning milliseid ravimvorme toota. Tegevusload antakse reeglina tähtajatuna.
Siseriiklik tegevusluba on võrdsustatud Euroopa Liidus kasutatava tootmise ja impordi loaga (Manufacturing and Importation Authorisation – MIA). Tegevuslubade vormistus järgib Euroopa Liidu ühtset formaati.
Eesti ettevõtetele väljastatud tegevusload leiab Tegevuslubade registrist (valida Tegevusloa liik "Tootmine"), kus tegevusloa numbrile klõpsates saab vaadata täiendavat infot ettevõtte tegevusulatuse kohta.
Täpsem teave tootmise tegevusloa, selle taotlemise ja muutmise kohta on rubriigis „Tegevusload“ SIIN.
GMP sertifikaat
Ravimeid võib toota ja turule vabastada ettevõte, kes lisaks tegevusloa omamisele vastab Euroopa Majanduspiirkonna hea tootmistava (Good Manufacturing Practice – GMP) nõuetele.
GMP nõuetele vastavust hinnatakse inspektsiooni käigus. Kui inspektsiooni tulemus kinnitab tootmiskoha vastavust nõuetele, väljastab Ravimiamet 90 päeva jooksul GMP sertifikaadi.
GMP sertifikaat kinnitab tootmiskoha nõuetele vastavust inspektsiooni ajal ning kehtib kuni kolm aastat alates inspektsiooni viimasest päevast.
Ravimiamet kannab sertifikaadi EudraGMDP andmebaasi. Sertifikaadi kehtivust saab kontrollida andmebaasist EudraGMDP.
Kui kolme aasta möödudes ei jõuta uut korralist üldinspektsiooni läbi viia või uut GMP sertifikaati väljastada, saab Ravimiamet põhjaliku riskihindamise alusel sertifikaadi kehtivust pikendada. Pikendust saab anda nii Euroopa Majanduspiirkonna kui ka kolmandate riikide tootjatele korraga maksimaalselt kaheks aastaks ehk kokku kuni viieks aastaks algsest inspektsioonist.
Pikendamise eelduseks on, et algsele sertifikaadile pole seatud lühemaid kehtivuspiiranguid ning tootmiskohas (hooned, seadmed, protsessid) pole olulisi muudatusi toimunud. Pikendatud sertifikaati saab kasutada tavapärasteks tootmistegevusteks, kuid see ei sobi enam uute müügiloataotluste toetamiseks.
Tehniliselt vormistatakse pikendus alati uue sertifikaadina, mis viitab algse inspektsiooni kuupäevale. Sertifikaadi märkuste väljale (Restrictions or Clarifying remarks) lisatakse ingliskeelne märge tehtud riskihindamise ja uue tähtaja kohta: “Following a risk-based review of GMP compliance information conducted on [date of review], the validity period of this certificate is extended to [new date of expiry]”.
Täpsem info SIIN.
Pädev isik
Iga ravimi tootmise tegevusloa omaja peab määrama pädeva isiku, kes vastutab selle eest, et ravimid oleks toodetud ja vabastatud kooskõlas liikmesriigi seadusandlusega, ravimi müügiloaga ja Euroopa Majanduspiirkonna heade tootmistavadega.
Pädeva isiku kvalifikatsioon ja haridus vastavad seaduses reguleeritud nõuetele.
Inimtervishoius kasutatavaid ravimeid tootva ettevõtte pädeva isiku kvalifikatsioonile on kehtestatud sotsiaalministri 11. märtsi 2005. a määrusega nr 42 „Pädeva isiku kvalifikatsiooninõuded ja kvalifikatsiooni tõendavate dokumentide loetelu“ (vt SIIT).
Veterinaarravimeid tootva ettevõtte pädeva isiku nõuded tulenevad Euroopa Parlamendi ja nõukogu määrusest (EL) 2019/6 veterinaarravimite kohta (vt SIIT).
Ravimiamet hindab pädeva isiku kandidaadi vastavust nõuetele enne tema määramist pädevaks isikuks. Pädevad isikud kantakse ravimitootja tegevusloale.
Ravimite tootmise ettevõttes saab pädeva isikuna töötada isik, kellel on:
ülikoolis omandatud akadeemiline kraad arstiteaduse või proviisori erialal või keemia või bioloogia teadusharus või kõrgharidus tehnilisel erialal või vastav välisriigi kvalifikatsioon;
töökogemus viimase viie aasta jooksul ravimite tootmise tegevusloaga ettevõttes:
toimeainete ja meditsiiniliste gaaside tootmise ettevõttes
- vähemalt üheaastane töökogemus viimase viie aasta jooksul ravimite tootmise tegevusloaga ettevõttes kvaliteedi tagamise valdkonnas, sealhulgas heade tootmistavade rakendamises
ravimpreparaatide, vahetoodete ja kliiniliste uuringute ravimite tootmise ettevõttes
- proviisori kvalifikatsiooniga isikutel vähemalt üheaastane ning arstiteaduse, keemia või bioloogia kvalifikatsiooniga isikutel vähemalt kaheaastane töökogemus viimase viie aasta jooksul ravimite tootmise tegevusloaga ettevõttes ravimite kvalitatiivse analüüsi, toimeainete kvantitatiivse analüüsi ning ravimite kvaliteedi tagamise valdkonnas, sealhulgas heade tootmistavade rakendamises.
- kui ettevõtte tegevuseks on ainult ravimi pakendi või selle märgistuse muutmine või füüsiline import Euroopa Majanduspiirkonna välisest riigist, on töökogemuse nõutav pikkus vähemalt üks aasta.
- isikutel, kes soovivad töötada steriilsete ravimvormide tootmise ettevõttes pädeva isikuna, peab nõutud töökogemuse hulka kuuluma vähemalt üheaastane töökogemus steriilsete ravimvormide tootmiseks ravimite tootmise tegevusluba omavas ettevõttes või nad peavad olema läbinud steriilsete ravimite tootmise täienduskoolituse.
Pädeva isiku ettevalmistus ja kogemus peavad vastama tootmistegevustele. Isik, kelle töökogemus on omandatud ainult pakendi või selle märgistuse muutmise või füüsilise impordi valdkonnas, ei saa olla pädevaks isikuks teiste tootmistegevustega ettevõttes.
Teisest Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriigist pärit isik saab täita pädeva isiku kohustusi Eestis, kui neil on selles liikmesriigis õigus täita pädeva isiku kohustusi.
Tulenevalt nõudest, et pädeva isiku ettevalmistus peab vastama tootmistegevustele, hindab Ravimiamet esmakordse taotluse korral pädeva isiku läbitud täiendkoolitusi ning koolitusprogrammi. Ravimiamet eeldab, et pädeva isiku kandidaat on läbinud Euroopa Majanduspiirkonna hea tootmistava üldiseid põhimõtteid ja/või pädeva isiku vastutusi katvaid täiendkoolitusi ning steriilsete ravimite tootmisüksuses spetsiifilisi nõudeid katvaid täiendkoolitusi. Tulenevalt heade tootmistavade põhimõtetest peab pädev isik läbima korrapäraselt GMP alaseid täiendkoolitusi (sh kursused, seminarid, konverentsid), eelistatult kord aastas.
Veterinaarravimeid tootva ettevõtte pädeva isiku nõuded tulevad Euroopa Parlamendi ja nõukogu määrusest (EL) 2019/6 veterinaarravimite kohta.
Ravimitootjate järelevalve
Ravimiamet inspekteerib regulaarselt ravimite tootmise tegevusloaga ettevõtteid. Korrapäraseid üldinspektsioone GMP sertifikaadi uuendamiseks viiakse läbi vähemalt iga kolme aasta tagant, kuid inspektsioone võidakse riskipõhiselt teha ka sagedamini, näiteks kõrge riskiga tegevuste nagu ravimite aseptiliste tootmise korral.
Ravimiamet hindab inspektsioonide käigus ravimitootja vastavust Euroopa Majanduspiirkonna hea tootmistava nõuetele. Inspektsiooni ulatus sõltub ettevõtte tegevusloale kantud tootmistegevustest.
Esmane tegevusloa tingimuste ja heade tootmistavade hindamise inspektsioon. Tegevusloa tingimuste ülevaatuse inspektsioon võib toimuda enne headele tootmistavadele vastavuse hindamise ja esmase GMP sertifikaadi väljastamise inspektsiooni või võib see toimuda koondinspektsioonina.
Tegevusloaga ravimitootjate korraline headele tootmistavadele vastavuse hindamise ja GMP sertifikaadi uuendamise inspektsioon, et tagada järjepidev regulatiivsete nõuete järgimine.
Sihtinspektsioonid oluliste muutuste korral ettevõtte tootmistegevustes või taotluste esitamisel tegevusloa muutmiseks (nt uued ruumid, tootmisseadmed, tootmisprotsessid või kriitilised süsteemid).
Sihtinspektsioonid ettevõtte järelevalveks kaebuste, kahtlustatavate kriitiliste mittevastavuste või rahvatervise riski korral. Need inspektsioonid võivad toimuda etteteatamata.
Järelkontroll viiakse läbi kui heade tootmistavade nõuete järgimise tagamiseks on vajalik kontrollida ettevõtte tegevusi eelneva inspektsiooni mittevastavuste kõrvaldamisel.
Tavapäraselt teavitatakse ettevõtet korrapärasest inspektsioonist ette 4–6 nädalat. Sihtinspektsioonide korral võib etteteavitamise aeg olla lühem. Inspektsiooni teavitus sisaldab inspektsiooni läbi viimise õiguslikku alust, inspektsioonil kontrollitavate tootmistegevuste ulatust, inspektorite nimesid ja planeeritud inspektsiooni päevade arvu. Teavitus sisaldab nimekirja inspektsiooni eel nõutavast informatsioonist ja dokumentatsioonist, mis tuleb Ravimiametile esitada.
Näitlik nimekiri inspektsiooni eel küsitavatest dokumentidest:
kehtiv tegevuskoha põhitoimik (Site Master File);
ülevaade olulistest muudatustest tootmiskohas, seadmetes, võtmeisikutes või tootmisprotsessides pärast eelmist inspektsiooni;
tööeeskirjade nimekiri;
toodetavate ravimite nimekiri;
vabastatud ravimite nimekiri;
nimekiri kaebustest, tagasikutsumistest ja/või tagasilükatud partiidest;
nimekiri kõrvalekalletest ja kvaliteedikontrolli juurdlustest, sealhulgas OOS (out of specification) ja OOT (out of trend).
Esitatud dokumentatsioon vaadatakse inspektsiooni eel üle ning selle põhjal koostatakse inspektsiooni ajakava, mis edastatakse ettevõttele 1–2 nädalat enne inspektsiooni.
Enamus inspektsioone viiakse läbi korrapärase, riskipõhisel hindamisel baseeruva siseriikliku tegevuskava järgi. Sinna lisanduvad esmase tegevusloa inspektsioonid, sihtinspektsioonid ja järelkontrollid.
Euroopa Liidul on välja töötatud protsess tootmiskohtade järelevalveks Euroopa Majanduspiirkonna välistes riikidest (kolmandates riikides), mis on seotud müügilubade ja impordiga. Neid tootjaid inspekteerivad Euroopa Liidu liikmesriikide inspektorid, kes lähtuvad oma inspektsioonidel Euroopa Majanduspiirkonna heade tootmistavade nõuetest.
Eesti Ravimiamet inspekteerib kolmandates riikides asuvaid tootmiskohti ainult juhul, kui see on seotud müügiloaga, mille puhul importi teostaval ravimitootjal on Eestis tegevusluba. Ravimiamet ei vii praegu läbi vabatahtlikke inspektsioone kolmandates riikides.
Euroopa Liidu riigid tunnustavad üksteise sertifikaate, st hinnanguid ravimitootjatele. Et niisugune EL-sisene ja ka -väline tunnustamine toimiks, osalevad riikide ravimiametid ühistes töögruppides, koolitustel ja inspektsioonidel, auditeerivad üksteist ning hoiavad töös teabevahetust. Koordineerivat rolli kannavad muuhulgas Euroopa Ravimiamet (EMA) ning inspektoreid ühendav ülemaailmne organisatsioon PIC/S.
Lähemalt saab lugeda Euroopa Ravimiameti kodulehelt SIIT.
Inspektsiooni kestvus ja inspektorite arv sõltub ravimitootja tootmistegevuste ulatusest ja keerukusest. Tavapäraselt toimuvad inspektsioonid tootmiskohas kohapeal ja kestavad kaks kuni viis päeva. Asjakohastel juhtudel võidakse läbi viia ka kauginspektsioon.
Inspektsioon koosneb tavaliselt järgnevatest tegevustest:
Avakoosolek, mille käigus tutvustatakse inspektsiooni eesmärki, ajakava ja inspektoreid.
Dokumentide ülevaatus.
Ringkäik tootmiskohas, sealhulgas tootmisalade ja abisüsteemide ülevaatus.
Kohtumine võtmepersonaliga.
Lõpukoosolek, kus antakse esialgne tagasiside inspektsioonile ja hinnang headele tootmistavadele vastamisele ning tuuakse välja olulisemad leiud ja mittevastavused. Lõplik mittevastavuste nimekiri ning klassifikatsioon dokumenteeritakse inspektsiooniaktis.
Inspektsiooni käigus kontrollitakse tavaliselt järgnevaid teemasid:
tootmiskoha kvaliteedisüsteem;
personali kvalifikatsioon ja koolitamine;
tootmise ja ladustamise ruumid, sh puhasruumid ja keskkonnatingimuste jälgimine;
abisüsteemid (ventilatsioon, vesi jne) ja tootmisseadmed, sh arvutisüsteemid;
materjalide, sh lähtematerjalide ja trükitud materjalide ning lõpptoote käitlemine ja ladustamine;
kvaliteedisüsteemi, tootmise ja kvaliteedikontrolli dokumenteerimine;
tootmisprotsessid, kvalifitseerimise ja valideerimise tegevused;
kvaliteedikontrolli protseduurid ja ruumid;
(rist)saastumise ja äravahetamise (mix-up) kontrollmeetmed;
tellimustööd ja allhanked;
kaebused ja tagasikutsumised;
ettevõttesisene kontroll ja juhtkonna ülevaatus.
Inspektsioonil kaetud teemad, kogutud tõendid ja tuvastatud heade tootmistavade nõuetele mittevastavused dokumenteeritakse inspektsiooniaktis. Mittevastavused klassifitseeritakse kriitilisteks, olulisteks ja teisesteks, lisaks tuuakse välja tähelepanekud. Inspektsiooniakti allkirjastavad inspektsioonis osalenud inspektorid ja ravimitootja esindajad. Ravimitootja peab Ravimiametile esitama inspektsioonil leitud mittevastavuste kõrvaldamise tegevuskava, mis sisaldab korrigeerivaid ja ennetavaid tegevusi koos tähtaegade ja vastutavate isikutega. Ravimiamet annab hinnangu tegevuskava sobivusele.
Kriitilisteks loetakse mittevastavusi, mille tulemusel on juba toodetud või mis oluliselt suurendavad riski, et tulevikus toodetakse ravim või toimeaine, mis on inimese või looma elu või tervist ohustav või millest võivad jääda inimesele ohtlikud ühendid toidulooma organismi. Kui tootja võltsib ravimi või toimeaine tootmise kohta käivaid andmeid või ravimi komponenti ennast, esitab teadlikult valeväiteid või on seotud pettusega, siis loetakse see alati kriitiliseks mittevastavuseks.
Kriitiliste leidude korral ja/või otsese ohu korral rahva või looma tervisele võib Ravimiamet rakendada järgnevaid meetmeid:
tootmistegevuste ja/või ravimite vabastamise ja väljastamise osaline või täielik peatamine;
ettekirjutus;
nõuetele mittevastavuse kinnituse (Statement of non-compliance) väljastamine.
Kui järelevalve tulemusena leitakse, et tootmiskoht ei vasta Euroopa Majanduspiirkonna heade tootmistavade nõuetele, avaldab Ravimiamet EudraGMDP andmebaasis nõuetele mittevastavuse kinnituse (Statement of non-compliance).
Nõuetele mittevastavuse korral võivad ravimite tootmise tegevusloa omaja tootmistegevused olla osaliselt või täielikult peatatud seni, kuni Ravimiametil on võimalik uuesti veenduda, et tootmiskoht vastab heade tootmistavade nõuetele.
Viimati uuendatud: 30.09.2026
