• English
  • Eesti
UudisedUudised

Kolmanda faasi kliinilised uuringud on sõel tõhusa ja ohutu SARS-CoV-2 vaktsiini väljaselgitamiseks

15.09.2020
Printer-friendly version

Eelmisel nädalal oli üldsuse tähelepanu all AstraZeneca ja Oxfordi ülikooli koostöös arendatava COVID-19 vaktsiini ADZ1222 kolmanda faasi kliinilises uuringus ühel osalejal tekkinud tõsine kõrvaltoime. Uuringu peatamine kuni tõsise kõrvaltoime põhjuste väljaselgitamiseni on sellistel juhtudel rutiinne tegutsemisviis ja nii AstraZeneca ka tegi. Praegu on firma saanud loa uuringuga edasi liikuda. Loe sel teemal ka meie eelmise nädala teadet.

Juhtunu taustal selgitame, et kolmanda faasi kliinilised uuringud ongi mõeldud ravimi (ka vaktsiin on ravim) võimalikult paljude kõrvaltoimete väljaselgitamiseks ning sageli selgub nende käigus, et vaktsiini tõhusus ja ohutus ei vasta siiski nõutule. Vaktsiinikandidaatidest läbib kõik kliiniliste uuringute etapid edukalt umbkaudu 10% ning just sel põhjusel kestabki ravimiarendus tavaolukorras 10–15 aastat: enamikke ravimeid tuleb arenduse käigus ohutuse ja tõhususe osas sobivamaks disainida.

Kuidas siis on võimalik, et SARS-CoV-2 vaktsiin jõuab turule mitu korda lühema aja jooksul?

Kõigi vaktsiinide müügiloataotlusi hindavad Euroopa Liidus liikmesriikide ravimiametite eksperdid ja seda koordineerib Euroopa Ravimiamet. Kui mõne uuringus oleva SARS-CoV-2 vaktsiini ohutus ja tõhusus kinnitust leiab, võimaldab Euroopa Ravimiamet sellele kiirendatud korras (tavapärase 210 päeva asemel 150 päeva) müügiluba taotleda isegi siis, kui kõik vaktsiiniga toimuvad kliinilised uuringud pole lõpule viidud. Kiirendatud korras hindamise läbinud vaktsiin saab nn tingimusliku müügiloa sellisel juhul, kui esitatud andmed lubavad piisava kindlusega järeldada, et vaktsiini kasu ja ohu suhe on soodne, müügiloa taotleja on võimeline edaspidi esitama täiendavaid andmeid ning vaktsiini kohesest kättesaadavusest tulenev kasu ületab andmete ebatäielikkusest tingitud ohu.

Seetõttu suhtub maailma tervishoiu üldsus äraootavalt ka Venemaa ja Hiina SARS-CoV-2 vaktsiinidesse Sputnik V ja Ad5-nCoV. Neile vaktsiinidele on küll antud siseriiklikud müügiload, kuid seda juba pärast teise faasi kliinilisi uuringuid, kus katsealuste arv oli väike – mõnikümmend kuni mõnisada. Nii väikeselt arvult katseisikutelt saadud andmed pole vaktsiini kasu ja riski suhte hindamiseks Euroopa Liidu reeglite järgi piisavad. Seega enne kui pole andmeid kolmanda faasi kliinilisest uuringust, mis lubavad piisava kindlusega vaktsiini kasu ja riski suhet hinnata, on praegu iga SARS-CoV-2 vaktsiini turule jõudmise aja ennustus spekulatsioon. Ühegi SARS-CoV-2 vaktsiini müügiloataotlust ei ole Euroopa Ravimiametile veel esitatud.

Viimase kahe nädala jooksul lisandunud uudistest võib välja tuua, et esimese ja teise faasi kliiniliste uuringute tulemustest SARS-CoV-2 vaktsiinikandidaatidega on teada andnud Sinovac, Novavax ja Venemaa Gamaleya uurimisinstituut. Kahe viimase puhul on tulemused avaldatud ka eelretsenseeritavas ajakirjas.

 

  • Hiina firma Sinovac teatab, et nende arendatav inaktiveeritud SARS-CoV-2 vaktsiin CoronaVac on esimese ja teise faasi kliinilistes uuringutes osutunud 421 isikul (60–89 aastased) ohutuks ja immunogeenseks ning et tulemused on võrreldavad noorematel katsealustel saadud tulemustega. Katsealused said 28 päevase vahega kaks vaktsiinidoosi ja firma sõnutsi tekkisid viirusvastased antikehad 98% katseisikutel. Kolmanda faasi kliinilised uuringud CoronaVac vaktsiiniga toimuvad Brasiilias ja Indoneesias.

 

  • Ajakirjas New England Journal of Medicine on avaldatud tulemused firma Novavax arendatava vaktsiini NVX-CoV2373 esimese ja teise faasi kliinilise uuringu kohta. Uuring toimus Austraalias ja NVX-CoV2373 puhul on tegu on rekombinantse vaktsiiniga, mis sisaldab antigeenina viiruse ogavalku ja adjuvandina teatud pindaktiivset ühendit Matrix-M1. Vaktsiini manustati uuringus osalejatele kaks korda 21 päevase vahega. 29 ja 28 uuringus osalejat said vaktsiini kahes erinevas doosis (vastavalt 5 ja 25 µg) ning mõlemal juhul oli vaktsiinis ka adjuvant. 25 osalejat said 25 µg vaktsiini ilma adjuvandita. Kõrvaltoimetest esines vaktsiin + adjuvanti saanutel süstekoha valu, peavalu, lihasvalu, väsimust ja halba enesetunnet. Rohkem esines kõrvaltoimeid pärast teise vaktsiinidoosi manustamist. Palavikku esines vaid ühel uuringus osalenul. Tõsiseid kõrvaltoimeid ei registreeritud. Neutraliseerivaid antikehi tekitas pärast kahe vaktsiinidoosi manustamist (mõõdetud 35. päeval) haiguse läbipõdenutega võrreldavas koguses nii 5 kui ka 25 µg vaktsiinidoos, mis oli mõlemal juhul manustatud koos adjuvandiga. Ilma adjuvandita vaktsiinidoos tekitas neutraliseerivaid antikehi ca 100 korda vähem kui adjuvandiga vaktsiin.

 

  • Ajakiri The Lancet avaldas 4. septembril tulemused Venemaal arendatud SARS-CoV-2 vaktsiini Sputnik V esimese ja teise faasi kliiniliste uuringutest. 20 katsealusel saadud andmed näitavad, et vaktsiin tekitab nii humoraalse kui ka rakulise immuunvastuse. Sputnik V põhineb kahel rekombinantsel inimese adenoviirusvektoril, mis kodeerivad SARS-CoV-2 ogavalku. Vaktsiini manustati kahe doosina, millest esimene sisaldas adenoviiruse tüve AD26 ja ja teine tüve AD5. Avaldatud tulemuste põhjal selgus, et COVID-19 läbipõdenutega võrreldes 1,4–1,5 kordne kogus viirust neutraliseerivaid antikehi tekkis kõigil katsealustel, kuid üksnes pärast mõlema vaktsiinidoosi manustamist. Kõrvaltoimetest esines sageli süstekoha valu, palavikku, peavalu, lihas- ja liigesvalu ja nõrkust, kuid enamik tekkinud kõrvaltoimetest ei olnud tõsised. Venemaa ravimiamet andis Gamaleya uurimisinstituudis välja töötatud vaktsiinile müügiloa 11. augustil, enne kliinilise uuringu kolmanda faasi alustamist. See on ravimiarenduses väga erakorraline samm.

 

  • Viimase paari nädala jooksul on lisandunud ka mõned uued uuringud ja kliiniliste uuringutega alustajad (allolevas tabelis kollasega esile tõstetud). Tuntuim neist on kindlasti Sanofi, kes koos GlaxoSmithKline’iga (GSK) arendab rekombinantset SARS-CoV-2 vaktsiini. Mitmed kliinilise uuringu kolmandasse faasi jõudnud vaktsiiniarendajad jätkavad uute uuringukeskuste avamisega.

 

 

 

Kliinilistes uuringutes olevad SARS-CoV-2 vaktsiinikandidaadid

 

 

Uuringu tegija

Vaktsiini nimi

Antigeeni tüüp

I faasis

osalejate arv

II faasis

osalejate arv

III faasis

osalejate arv, uuringu toimumiskoht

1

Moderna Therapeutics, Lonza

mRNA-1273

Liposoomidesse pakitud viiruse ogavalku kodeeriv mRNA

45

600

30000

2

Inovio

INO-4800

DNA, viiakse organismi elektroporatsiooni abil

40

 

 

3

Oxfordi ülikool, AstraZeneca

(ChAdOx1 nCoV-19) AZD1222

SARS-CoC-2 ogavalku kodeeriv šimpansi adenoviirus

1077

>10000 (Brasiilia, Lõuna-Aafrika, UK, Venemaa)

4

SymVivo Corporation

bacTRL-Spike

Piimhappebakter, mis sisaldab sünteetilist plasmiidi (DNA rõngasmolekul), mis kodeerib SARS-CoV2 viiruse ogavalku

114

 

 

5

Shenzhen Geno-Immune Medical Institute

aAPC

Antigeeni esitlevad rakud

100

 

 

6

Shenzhen Geno-Immune Medical Institute

 

Dendriitrakud ja aktiveeritud tsütotoksilised lümfotsüüdid

100

 

7

CanSino

Ad5-nCoV

SARS-COV-2 ogavalku kodeeriv inimese adenoviirus

108

 

508

  1. 5000 (Saudi Araabia)
  2. 40000 (Pakistan)
  3. 500 (Venemaa)

686

8

Wuhani bioloogiliste preparaatide Instituut, Sinopharm, Wuhani viroloogia instituut

nimetu

Inaktiveeritud viirusosake

96

224

45000, AÜE, Hiina

9

BioNTech SE, Pfizer

BNT162 erinevad variandid

mRNA, kodeerib SARS-CoV-2 ogavalku

8640

30000 (variandiga BNT162b2)

120 (variandiga BNT162b3)

10

Novavax, Takeda

(SARS-CoV-2 rS)

NVX-CoV2373

Nanoosakeste kujul SARS-CoV-2 ogavalk, adjuvandiks Matrix-M

131

2904

 

11

Sinovac, PT Bio Pharma

CoronaVac

Inaktiveeritud viirusosake

>1000

8870 (Brasiilia),

1620 (Indoneesia)

 

12

Aivita Biomedical

 

SARS-COV-2 viirust ära tundvad dendriitrakud

180

 

 

13

Immunitor

 

COVID-19 haigete plasmast valmistatud suukaudne vaktsiin

20

 

14

Clover Pharmaceuticals

SCB-2019

Rekombinantne SARS-CoV-2 ogavalk

150

 

 

15

Gamaleya

Gam-COVID-Vac (Sputnik V)

Kahel adenoviiruse tüvel põhinev vaktsiin, mis kodeerib SARS-CoV-2 ogavalku

38

40000

16

CureVac ja GSK

CVnCoV

Liposoomi pakitud SARS-CoV-2 valku kodeeriv mRNA

168

691

 

17

GeneCure Biotechnologies

Covax-19

rekombinantsel teel toodetud SARS-COV-2 ogavalk ja adjuvandina polüsahhariid

32

 

 

18

Imperial College London

 

SARS-COV-2 ogavalku kodeeriv iseamplifitseeruv RNA, pakitud lipiidsesse kandjasse

300

 

19

Sinopharm, Beijing institute of Biological Products

BBIBP-CorV

Inaktiveeritud viirusosake

2000

15000 (Araabia Ühendemiraadid)

>6000 (Bahrein)

20

Genexine

GX-19

DNA-vaktsiin, mis kodeerib antigeenina SARS-CoV-2 ogavalku

190

 

21

Bharat Biotech

Covaxin (BBV152)

Inaktiveeritud viirusosake

1125

 

22

Medicago

 

Viiruslaadne osake (virus-like-particle – VLP)

180

 

 

23

Queenslandi ülikool

 

SARS-CoV-2 stabiliseeritud pinnavalk, koos adjuvandiga MF59

120

 

 

24

Vaxine Pty Ltd ja Flindersi ülikool

COVAX-19

Adenoviiruse platvorm, antigeeniks SARS-CoV-2 ogavalk

40

 

 

25

AnGes

AG0301-COVID19

DNA vaktsiin (plasmiid)

30

 

26

Zydus

ZyCoV-D

DNA vaktsiin (plasmiid)

1000

 

27

Johnson & Johnson, Jannsen Vaccines & Prevention B.V,

Ad26.COV2.S.

 

Adenoviirusel põhinev vaktsiinikandidaat, mis kodeerib SARS-CoV-2 ogavalku

1000

60000

28

Pasteuri instituut; Belgia, Prantsusmaa

TMV-083,

Elusal nõrgestatud leetriviirusvektoril põhinev rekombinantne vaktsiinikandidaat, kodeerib SARS-CoV-2 muudetud pinnavalku

90

 

 

29

Kentucky Bioprocessing

KBP-COVID-19,

Taimedes toodetav rekombinantne SARS-CoV-2 valk

180

 

30

Merck Sharp & Dohme

V591

Elusal nõrgestatud leetriviirusvektoril põhinev rekombinantne vaktsiinikandidaat

260

 

 

31

Arcturus Therapeutics, Singapur

ARCT-021

Lipiidsesse nanoosakesse pakitud ja ise end paljundav (isereplitseeruv) mRNA, mis kodeerib SARS-CoV-2 ogavalku.

85

 

32

Medigen Vaccine Biologics, Taiwan

MCV.COV1901

SARS-CoV-ogavalk ja adjuvandina alumiinium

45

 

 

33

Viroloogia instituut Vector, Venemaa

EpiVAcCorona

Peptiidipõhine vaktsiinikandidaat

100

 

34

Rome’s Lazzaro Spallanzani National Institute for Infectious Diseases, ReiThera

GRAd-COV2

Gorilla adenoviirusel põhinev paljunemisvõimetu viirusvektor, mis kodeerib SARS-CoV-2 ogavalku.

90

 

 

35

Adimmune

AdimrSC-2f

Rekombinantne SARS-CoV-2 ogavalk

70

 

 

36

Jiangsu Province Centers for Disease Control and Prevention, West China Hospital

nimetu

rekombinantne

168

 

 

37

Research Institute for Biological Safety Problems, National Scientific Center for Phthisiopulmonology of the Republic of Kazakhstan

QazCovid-in

Inaktiveeritud viirusosake

244

 

38

Sanofi, GSK

 

Rekombinantne valk

440

 

39

Hong Kongi ja Xiameni ülikoolid,  Beijing Wantai Biological Pharmacy

 

Elus nõrgestatud gripiviirus, nina kaudu manustatav

100

 

 

40

United Biomedical, Covaxx

UB-612

SARS-CoV-2 valgufragmendid

60

 

 

        

 

Kasutatud allikad:

https://www.statnews.com/2020/09/09/astrazeneca-covid19-vaccine-trial-hold-patient-report/?fbclid=IwAR13XG1UlFZLjkXYBupzAffPtSnL8kAe7pz5m8DTedQKLVLcMYQ-3ZX3la8

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31866-3/fulltext

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2026920

https://www.bbc.com/news/health-54027269

https://www.clinicaltrialsarena.com/news/

https://biorender.com/covid-vaccine-tracker

https://clinicaltrials.gov/